Mitokondria 1898'de Benda ilk kez tarifledigi subsellüler organele Yunanca "iplik seklinde granül" anlamina gelen MITO...
Mitokondria
1898'de Benda ilk kez tarifledigi subsellüler organele Yunanca "iplik seklinde granül" anlamina gelen MITOKONDRI terimini kullanmistir. Mitokondri ökaryotik hücrelerin, enerji üretimi görevini üstüne alan ve kendi DNA'sina haiz sitoplazmik bir organeldir. Sayilari enerji ihtiyacina gore, hücreden hücreye degisen mitokondriler, 1Â¥7 m uzunlugunda çubuk seklinde ya da 2-3 m çapinda küresel yapilardir. Ultrastrüktürel yapilari: dis membran, iç membran, intramembranöz aralik ve matriksden olusur. mitokondrial proteinlerin % 2'si mitokondrial genom tarafindan sentezlenirken, % 98'i nükleer gen tarafindan sentezlenerek, mitokondriye tasinir. Iç membranin geçirgen olmamasi sebebiyle, nükleer genom tarafindan sentezlenen proteinlerin ve metabolitlerin matrikse tasinimi için spesifik mekanizmalar mevcuttur. Iç membrana gelen yag asidi, aminoasit ve karbonhidratlardan oksidatif yikimla yüksek enerjili ATP sentezlenerek, hücrenin enerji ihtiyaci saglanir.
Mitokondrial Genom
Mitokondria nükleus disinda DNA'ya haiz tek organel olup, ilk kez 1963'de Nass ve arkadaslari, mitokondri içinde DNA karakteristiginde fiberlerin varligini gösterdiler. 1981'de de Anderson ve arkadaslari tarafindan genom dizisi tam olarak yayınlandı.
Insan mitokondrial DNA (mt.DNA)'si 16.569 baz çifti içeren minik, çift zincirli, sirküler bir moleküldür. Bu sirküler kromozom herbiri kendi basina replike olabilen hafifçe ( L)ve agir ( H)zincirden olusur. Displacement loop (D.loop) denen denetim bölge; agir zincirin replikasyonunu denetim eder ve iki zincir içinde promotor bölge rolünü oynar.
Mt.DNA'nin çekirdek DNA'sindan bagimsiz replikasyon ve transkripsiyon sistemi vardir. Ama mt.DNA'nin replikasyon ve transkprisyonu için lüzumlu enzimler, çekirdek DNA'si tarafindan sentezlendiginden, mt DNA tam bir otonomiye haiz degildir.
Mitokondrial DNA replikasyonu D.loop aşağılık verilen mekanizmaya gore olusur. Ilkin agir zincirin replikasyon orijininden 5'-3' yönüne dogru bireşim baslar. Yeni sentezlenen agir zincir, hafifçe zincirin replikasyon orijinine geldiginde, ters yönde ilerler ve hafifçe zincir sentezlenir. Mt DNA transkripsiyonu ise D. loop bölgesindeki promotordan birbirine ters yönde baslar ve iki zincir de, ayni anda tamamen transkripsiyona ugrar. Sonuçta, rRNA, tRNA ve mRNA'lar olusur.
Mitokondrial genom 37 gen ihtiva eder. Ekranda görülen pencereden 13'ü solunum zincirindeki yapisal proteinleri (Nikotinamid Adenin Dinükleotit Dehidrogenaz, Sitokrom C oksidoredüktaz, sitokrom C oksidaz ATP sentaz) kodlarken, 2'si RNA ve 22'si de tRNA genlerini kodlar.
Mitokondrial DNA çekirdek DNA'sina benzemekle beraber belirgin farkliliklar da göstermektedir.
A) 3 milyon kb'lik çekirdek DNA'si yaninda, 16.5 kb'lik mt-DNA çok minik bir genoma haizdir.
B) mt.DNA kompakt bir yapiya haiz olup intron içermez. Mt.DNA'da kodlanmayan tek bölge yaklasik 100 baz çift uzunlugundaki D.loop bölgesidir.
C) Insan mt-DNA'si maternal kalitimla geçer. Spermin sitoplazma içermemesi ve mitokondrilerinin fertilizasyona katilmayan kuyruk kisminda toplanmasi sebebiyle, zigotdaki mitokondriler yalnız ovuma aittir. Anne tüm çocuklarina mt DNA'sini aktarirken, yalnız kiz çocuklar bu konuyu ikinci kusaga aktarir.
D) mt DNA'nin 4 kodonu nükleer DNA'dan farkli mesajlar tasir. Örnegin nükleer DNA'da "DUR" kodunu olarak vazife alan AGA, mt DNA'da arginin aminoasidini kodlar.
E) Bir hücre çekirdeginde anne ve babaya ait 2 allel gen bulunurken, her mitokondria 2-10 tane mt DNA genomu ihtiva eder. Her bir insan hücresinde yüzlerce mitokondrion oldugu düsünülürse, binlerce de mitokondrial DNA mevcut oldugu söylenebilir. Normalde bu tür şeyler tamamen idantik olup genotipleri HOMOPLAZMIK'dir. Düzgüsel mt-DNA yaninda mutant tiplerde mevcutsa, hücre genotipi HETEROPLAZMIK olarak adlandirilir. Heteroplazmik mt-DNA'lar yavru hücrelere düzensiz dagilim göstererek geçer. Sonuçta yine yine bölünen hücreler, saf mutant ya da saf düzgüsel mt DNA'lar yavru hücrelere düzensiz dagilim göstererek geçer. Sonuçta yine yine bölünen hücreler, saf mutant ya da saf düzgüsel mt DNA içeren genotipe dönüsebilirler.
F) mt-DNA evrim hizinin nükleer DNA'ya gore 10-20 kat daha çok olmasi, oksijen radikallerine daha çok maruz kalmasi, koruyucu ve onarım sistemlerinin yoklugu sebebiyle, mt-DNA mutasyonlara daha açiktir.
Mitokondrial DNA'nin bir özelligi de evrimin aydinlatilmasinda kullanilmasidir. Nükleer DNA'ya gore daha çok mutasyona ugrayan mt DNA mutasyonlarinin hizi 1 milyon yillik süreçte averaj % 2-4 o ranindadir: Eger iki organizma arasinda % 1 oranda mt.DNA farkliligi var ise bu 250.000-500.000 yil ilkin bu iki organizmanin farklilasmaya basladigini gösterir. Ek olarak nükleer genin her jenerasyonda farkli rekombinasyon göstermesi evrim çalismalarinda güçlük yaratirken, mt.DNA'nin homoplazmik olusu kullanilabilirligini artirir. Mt.DNA bu özelliklerinden dolayi 1987 yilindan itibaren, çağıl insanin filogenetik çalismalarinda kullanilmaya baslanmistir.
Her organ sisteminin yas ve aktivitesiyle de iliskili olarak, degisik oranlarda mitokondrial enerjiye ihtiyaci vardir ve farkli miktarlarda mitokondri ihtiva eder. Gene her doku farkli miktarlarda düzgüsel ve mutant mitokondrial DNA ihtiva eder. Dokuda mutant genomlarin orani ne kadar fazla ise ATP üretimi o denli yetersizlesir ve doku-organ disfonksiyonlari baslar. Doku ya da organin enerji metalobizmasinda yetersizlige yol açacak, disfonksiyona niçin olacak minumum mutant mt-DNA miktarina ESIK DEGER (threshold effect) denir. Esik deger, doku ve yasa gore degisir. Örnegin beynimiz ve kas hücreleri daha çok enerji ihtiyaci içindedir ve gelismekte olan çocuklarda da daha aktiftir. Bu organlarda düsük oranda mutant mt-DNA semptomatik olabilirken, daha yüksek oranda mutant mt-DNA örnegin karacigerde semptom vermeyebilir. Sonuçta mutant ve düzgüsel genomlarin orani, doku tipi, yas, enerji ihtiyaci şeklinde faktörler fenotipi belirleyerek mitokondrial hastalik dedigimiz bir grup hastaliga niçin olur.
Mitokondrial Hastaliklar
Mitokondria üre siklusu, glukoneogenezis, b oksidasyon, krebs siklusu ve en önemlisi de oksidatif fosforilasyon fonksiyonunda görevli yüzlerce protein ihtiva eder. Herhangi bir nedenle olusacak mitokondrial disfonksiyon tüm sistemleri etkileyecek ve esik degere (threshold effect) gore semptomlarini verecektir.
Ilk kez 1962'de Luft ve arkadaslarinin myopatili bir vakayi bildirmesinden sonrasında, mitokondrial hastaliklarla ilgili incelemeler baslamis ve sayilari her geçen gün artmistir. Klinik morfolojik ve biyokimyasal siniflandirmalarda mevcut olmakla beraber en tanimlayici olan genetik siniflandirmadir.
Iskemi, anoksi, mitokondrial fonksiyon için lüzumlu komponentlerin eksikligine yol açan malnütrisyon, iyi tedavi edilmemis diabetes mellitus ile hipotroid myopatide oldugu şeklinde hormon ve nörotransmitter defektleri, viral enfeksiyonlar, alkol, antitümöral, antibakteriyel (tetrasiklin, kloromfenilkol), antikonvülzan ilaçlar (valproik asit), toksik etkileriyle ve dogal olarak yasin ilerlemesiyle sekonder mitokondrial fonksiyon bozuklugu bulgulari saptanabilir.
Mitokondrial proteinlerle ilgili nükleer DNA defektleri (Mitokondrial proteinlerin % 98'i nükleer gen tarafindan sentezlenip, matrikse tasiniyor) ile otozomal geçis gösteren intergenomik sinyal defektleri de mitokontrial disfonksiyona niçin olurlar ve çok genis bir grup hastaligi ihtiva ederler.
"Mitokondrial DNA hastaliklari" deyimi ile; primer olarak mt. DNA'ya ait mutasyonlar sonucu olusan sporadik ya da kendine özgü maternal geçis özelligi gösteren, mitokondrial enzimlerin kodlanmasinda ya da translokasyonundaki bozukluklar anlasilir.
Mitokondrial DNA mutasyonlarini 3 grup altinda toplayabiliriz.
Mt. DNA delesyonlari
Çoğu zaman aile hikayesi göstermeyen spontan mutasyonlar olup, delesyonlarin yeri ve büyüklügü hastadan hastaya degisir. Kearn Sayre sendromunda (KSS) ve Pearson sendromunda (PS) mt. DNA delesyonlari sik olarak saptanmis ve bugüne dek yüzün üstünde farkli noktalari ilgilendiren delesyon bildirilmistir.
Mt. DNA duplikasyonlari
Delesyonlara gore daha az görülmektedir. KSS, PS'de duplikasyon örnekleri gösterilmistir. Iki vakada da proksimal tübülopati, DM ve serebeller ataksiyle giden maternal geçisli mt. DNA duplikasyonu saptanmistir.
Delesyon ve duplikasyonun ikisi de DNA'da düzenlenim bozukluguna niçin olurlar. Mekanizma benzerligi sebebiyle de fenotipik farklilik göstermezler.
Nokta Mutasyonlari
Tek baz değişikliğine niçin olup, iki grupta incelenebilirler.
a) Protein okuma mutasyonları Leber'in Herediter optik nöropatisinde (LHON) en sık olarak saptanan 11778 nolu nükleotidde G-A mutasyonu ve nörojenik kas güçsüzlüğü, ataxi, retinitis pigmantozada (NARP) ATPaz 6 geninde 8993 T-G mutasyonu örnek verilebilir. Gene Leigh sendromu, Kronik progressif external oftalmopleji, Tip II DM ve sağırlıkda mt. DNA nokta mutasyonları bildirilmiştir.
b) tRNA nokta mutasyonları Miyoklonik epilepsi ve mitokondrial miyopatide (MERRF) tRNA'da 8344 A-G mutasyonu, mitokondrial ensafolo-miyopati ve nüzul benzeri semptomlarla karakterize sendromda (MELAS) 3243'te t RNA A-G mutasyonu sık olarak bildirilmiştir.
Nokta mutasyonlarinin en mühim özelligi mitokondrial hastaliklara adini veren maternal geçis gösterme özelligidir. Mutant geni tasiyan anne tüm çocuklarina mutant geni aktarirken, ikinci nesilden yalnız kiz çocuklari hastaligi 3. nesle aktarabilir. Bu da hastaligin pedigrisinin çikarilmasinda ehemmiyet tasir.
Mitokondrial hastaliklarin genetik siniflandirilmasi
A) Kalitsal
1. Nükleer DNA defektleri
a) Substrat tasinim defektleri
b) Substrat kullanim defektleri
c) Krebs siklus defektleri
d) Oksidasyon fosforilasyon defektleri
e) Respiratuar zincir defektleri
f) Protein tasinim defektleri
2. Mitokondrial DNA defektleri
a) Delesyonlar
b) Duplikasyon
c) Nokta mutasyonlar
3. Intergenomik sinyal defektleri
a) Otomola ressesif mt.DNA deplesyonlari
b) Otozomal dominant multipl mt DNA delesyonlari
B) Akkiz Durumlar
a) Toksinler
b) Yas
c) Ilaçlar
Mitokondrial DNA mutasyonlarinda mühim bir özellikte doku dagilimidir. Mutant mt. DNA her dokuda ayni oranda degildir. Bazi dokularda yüksek oranlardayken, bazilarinda asla bulunmayabilir. Sonuçta bu tür şeyler fenotipe de yansiyarak ayni mutasyonun farkli hastalarda, farkli semptom vermesine niçin olur. Ayni mutasyon asemptomatikden, ölümcül tabloya kadar degisik yelpazede kendini izah edebilir. Bu çoğu zaman mutant mt DNA orani ile ilgili olmakta beraber kati degildir ve düsük oranlarda ki mutant mt DNA'da agir tabloyla karsimiza çikabilir. Gene mutasyonlar ayni hastada, süre içinde de farkli doku dagilimi izah edebilir. Mutant mt DNA zaman içinde saf düzgüsel homoplazmiye ya da saf mutant homoplazmiye kayis izah edebilir, doku dagilimi degisebilir (Mitotik segregasyon teorisi). Örnegin bebeklik dönemindeki Pearson sendromunun çocukluk yaslarda KSS seklinde klinik bulgu vermesi şeklinde süre içinde klinik tablo degisebilir.
Mitokondrial DNA Hastalıklarında Semptom Ve Bulgular
Mitokondrial fonksiyon bozukluklari tüm sistemleri etkilediginden, multisistemik bir hastalik olarak karsimiza çikar. Degisik sistemlere ait, degisik semptom ve bulgular birarada görülebilir. Bunlarin çok azi spesifik olup, bir kaçinin beraber görülmesi ve diger etyolojik sebeplerin ekarte edilmesi mitokondrial hastaliklari akla getirmelidir. Örnegin birbiriyle iliskili görünmeyen aniden fazla organ tutulumu laktik asidozla beraber ise, bu hastada ne olursa olsun mitokondrial DNA hastaligi ekarte edilmelidir.
Mıtokondrıal Hastalıklarda Tanı Krıterlerı
Mitokondrial hastaliklarin tanisinda asagida verilen bes kriterden, ikisinin birlikteligi sart kosulmustur.
mt. DNA mutasyonu: Noninvaziv olarak mt. DNA hastaliklarinin teshisinde periferal kanda DNA analizi yapilabilmektedir. Doku örneklerinde de ayni araştırma yapilarak mutant mt. DNA gösterilebilmektedir.
Ultrastrüktürel olarak artmis, anormal mitokondrinin gösterilmesi: Isik mikroskopisinde; kas biyopsi materyalinin gomoritrichrome boyamasiyla, karakteristik "ragged red fiber" denilen görünüm elde edilir. Bu mt. DNA'nin yeni düzenleniminin ya da stratejik nokta mutasyonunun tRNA geni üstündeki tesirinin, morfolojik karsiligi olarak yorumlanmaktadir.
1898'de Benda ilk kez tarifledigi subsellüler organele Yunanca "iplik seklinde granül" anlamina gelen MITOKONDRI terimini kullanmistir. Mitokondri ökaryotik hücrelerin, enerji üretimi görevini üstüne alan ve kendi DNA'sina haiz sitoplazmik bir organeldir. Sayilari enerji ihtiyacina gore, hücreden hücreye degisen mitokondriler, 1Â¥7 m uzunlugunda çubuk seklinde ya da 2-3 m çapinda küresel yapilardir. Ultrastrüktürel yapilari: dis membran, iç membran, intramembranöz aralik ve matriksden olusur. mitokondrial proteinlerin % 2'si mitokondrial genom tarafindan sentezlenirken, % 98'i nükleer gen tarafindan sentezlenerek, mitokondriye tasinir. Iç membranin geçirgen olmamasi sebebiyle, nükleer genom tarafindan sentezlenen proteinlerin ve metabolitlerin matrikse tasinimi için spesifik mekanizmalar mevcuttur. Iç membrana gelen yag asidi, aminoasit ve karbonhidratlardan oksidatif yikimla yüksek enerjili ATP sentezlenerek, hücrenin enerji ihtiyaci saglanir.
Mitokondria nükleus disinda DNA'ya haiz tek organel olup, ilk kez 1963'de Nass ve arkadaslari, mitokondri içinde DNA karakteristiginde fiberlerin varligini gösterdiler. 1981'de de Anderson ve arkadaslari tarafindan genom dizisi tam olarak yayınlandı.
Insan mitokondrial DNA (mt.DNA)'si 16.569 baz çifti içeren minik, çift zincirli, sirküler bir moleküldür. Bu sirküler kromozom herbiri kendi basina replike olabilen hafifçe ( L)ve agir ( H)zincirden olusur. Displacement loop (D.loop) denen denetim bölge; agir zincirin replikasyonunu denetim eder ve iki zincir içinde promotor bölge rolünü oynar.
Mt.DNA'nin çekirdek DNA'sindan bagimsiz replikasyon ve transkripsiyon sistemi vardir. Ama mt.DNA'nin replikasyon ve transkprisyonu için lüzumlu enzimler, çekirdek DNA'si tarafindan sentezlendiginden, mt DNA tam bir otonomiye haiz degildir.
Mitokondrial DNA replikasyonu D.loop aşağılık verilen mekanizmaya gore olusur. Ilkin agir zincirin replikasyon orijininden 5'-3' yönüne dogru bireşim baslar. Yeni sentezlenen agir zincir, hafifçe zincirin replikasyon orijinine geldiginde, ters yönde ilerler ve hafifçe zincir sentezlenir. Mt DNA transkripsiyonu ise D. loop bölgesindeki promotordan birbirine ters yönde baslar ve iki zincir de, ayni anda tamamen transkripsiyona ugrar. Sonuçta, rRNA, tRNA ve mRNA'lar olusur.
Mitokondrial genom 37 gen ihtiva eder. Ekranda görülen pencereden 13'ü solunum zincirindeki yapisal proteinleri (Nikotinamid Adenin Dinükleotit Dehidrogenaz, Sitokrom C oksidoredüktaz, sitokrom C oksidaz ATP sentaz) kodlarken, 2'si RNA ve 22'si de tRNA genlerini kodlar.
Mitokondrial DNA çekirdek DNA'sina benzemekle beraber belirgin farkliliklar da göstermektedir.
A) 3 milyon kb'lik çekirdek DNA'si yaninda, 16.5 kb'lik mt-DNA çok minik bir genoma haizdir.
B) mt.DNA kompakt bir yapiya haiz olup intron içermez. Mt.DNA'da kodlanmayan tek bölge yaklasik 100 baz çift uzunlugundaki D.loop bölgesidir.
C) Insan mt-DNA'si maternal kalitimla geçer. Spermin sitoplazma içermemesi ve mitokondrilerinin fertilizasyona katilmayan kuyruk kisminda toplanmasi sebebiyle, zigotdaki mitokondriler yalnız ovuma aittir. Anne tüm çocuklarina mt DNA'sini aktarirken, yalnız kiz çocuklar bu konuyu ikinci kusaga aktarir.
D) mt DNA'nin 4 kodonu nükleer DNA'dan farkli mesajlar tasir. Örnegin nükleer DNA'da "DUR" kodunu olarak vazife alan AGA, mt DNA'da arginin aminoasidini kodlar.
E) Bir hücre çekirdeginde anne ve babaya ait 2 allel gen bulunurken, her mitokondria 2-10 tane mt DNA genomu ihtiva eder. Her bir insan hücresinde yüzlerce mitokondrion oldugu düsünülürse, binlerce de mitokondrial DNA mevcut oldugu söylenebilir. Normalde bu tür şeyler tamamen idantik olup genotipleri HOMOPLAZMIK'dir. Düzgüsel mt-DNA yaninda mutant tiplerde mevcutsa, hücre genotipi HETEROPLAZMIK olarak adlandirilir. Heteroplazmik mt-DNA'lar yavru hücrelere düzensiz dagilim göstererek geçer. Sonuçta yine yine bölünen hücreler, saf mutant ya da saf düzgüsel mt DNA'lar yavru hücrelere düzensiz dagilim göstererek geçer. Sonuçta yine yine bölünen hücreler, saf mutant ya da saf düzgüsel mt DNA içeren genotipe dönüsebilirler.
F) mt-DNA evrim hizinin nükleer DNA'ya gore 10-20 kat daha çok olmasi, oksijen radikallerine daha çok maruz kalmasi, koruyucu ve onarım sistemlerinin yoklugu sebebiyle, mt-DNA mutasyonlara daha açiktir.
Mitokondrial DNA'nin bir özelligi de evrimin aydinlatilmasinda kullanilmasidir. Nükleer DNA'ya gore daha çok mutasyona ugrayan mt DNA mutasyonlarinin hizi 1 milyon yillik süreçte averaj % 2-4 o ranindadir: Eger iki organizma arasinda % 1 oranda mt.DNA farkliligi var ise bu 250.000-500.000 yil ilkin bu iki organizmanin farklilasmaya basladigini gösterir. Ek olarak nükleer genin her jenerasyonda farkli rekombinasyon göstermesi evrim çalismalarinda güçlük yaratirken, mt.DNA'nin homoplazmik olusu kullanilabilirligini artirir. Mt.DNA bu özelliklerinden dolayi 1987 yilindan itibaren, çağıl insanin filogenetik çalismalarinda kullanilmaya baslanmistir.
Her organ sisteminin yas ve aktivitesiyle de iliskili olarak, degisik oranlarda mitokondrial enerjiye ihtiyaci vardir ve farkli miktarlarda mitokondri ihtiva eder. Gene her doku farkli miktarlarda düzgüsel ve mutant mitokondrial DNA ihtiva eder. Dokuda mutant genomlarin orani ne kadar fazla ise ATP üretimi o denli yetersizlesir ve doku-organ disfonksiyonlari baslar. Doku ya da organin enerji metalobizmasinda yetersizlige yol açacak, disfonksiyona niçin olacak minumum mutant mt-DNA miktarina ESIK DEGER (threshold effect) denir. Esik deger, doku ve yasa gore degisir. Örnegin beynimiz ve kas hücreleri daha çok enerji ihtiyaci içindedir ve gelismekte olan çocuklarda da daha aktiftir. Bu organlarda düsük oranda mutant mt-DNA semptomatik olabilirken, daha yüksek oranda mutant mt-DNA örnegin karacigerde semptom vermeyebilir. Sonuçta mutant ve düzgüsel genomlarin orani, doku tipi, yas, enerji ihtiyaci şeklinde faktörler fenotipi belirleyerek mitokondrial hastalik dedigimiz bir grup hastaliga niçin olur.
Mitokondrial Hastaliklar
Mitokondria üre siklusu, glukoneogenezis, b oksidasyon, krebs siklusu ve en önemlisi de oksidatif fosforilasyon fonksiyonunda görevli yüzlerce protein ihtiva eder. Herhangi bir nedenle olusacak mitokondrial disfonksiyon tüm sistemleri etkileyecek ve esik degere (threshold effect) gore semptomlarini verecektir.
Ilk kez 1962'de Luft ve arkadaslarinin myopatili bir vakayi bildirmesinden sonrasında, mitokondrial hastaliklarla ilgili incelemeler baslamis ve sayilari her geçen gün artmistir. Klinik morfolojik ve biyokimyasal siniflandirmalarda mevcut olmakla beraber en tanimlayici olan genetik siniflandirmadir.
Iskemi, anoksi, mitokondrial fonksiyon için lüzumlu komponentlerin eksikligine yol açan malnütrisyon, iyi tedavi edilmemis diabetes mellitus ile hipotroid myopatide oldugu şeklinde hormon ve nörotransmitter defektleri, viral enfeksiyonlar, alkol, antitümöral, antibakteriyel (tetrasiklin, kloromfenilkol), antikonvülzan ilaçlar (valproik asit), toksik etkileriyle ve dogal olarak yasin ilerlemesiyle sekonder mitokondrial fonksiyon bozuklugu bulgulari saptanabilir.
Mitokondrial proteinlerle ilgili nükleer DNA defektleri (Mitokondrial proteinlerin % 98'i nükleer gen tarafindan sentezlenip, matrikse tasiniyor) ile otozomal geçis gösteren intergenomik sinyal defektleri de mitokontrial disfonksiyona niçin olurlar ve çok genis bir grup hastaligi ihtiva ederler.
"Mitokondrial DNA hastaliklari" deyimi ile; primer olarak mt. DNA'ya ait mutasyonlar sonucu olusan sporadik ya da kendine özgü maternal geçis özelligi gösteren, mitokondrial enzimlerin kodlanmasinda ya da translokasyonundaki bozukluklar anlasilir.
Mitokondrial DNA mutasyonlarini 3 grup altinda toplayabiliriz.
Mt. DNA delesyonlari
Çoğu zaman aile hikayesi göstermeyen spontan mutasyonlar olup, delesyonlarin yeri ve büyüklügü hastadan hastaya degisir. Kearn Sayre sendromunda (KSS) ve Pearson sendromunda (PS) mt. DNA delesyonlari sik olarak saptanmis ve bugüne dek yüzün üstünde farkli noktalari ilgilendiren delesyon bildirilmistir.
Mt. DNA duplikasyonlari
Delesyonlara gore daha az görülmektedir. KSS, PS'de duplikasyon örnekleri gösterilmistir. Iki vakada da proksimal tübülopati, DM ve serebeller ataksiyle giden maternal geçisli mt. DNA duplikasyonu saptanmistir.
Delesyon ve duplikasyonun ikisi de DNA'da düzenlenim bozukluguna niçin olurlar. Mekanizma benzerligi sebebiyle de fenotipik farklilik göstermezler.
Nokta Mutasyonlari
Tek baz değişikliğine niçin olup, iki grupta incelenebilirler.
a) Protein okuma mutasyonları Leber'in Herediter optik nöropatisinde (LHON) en sık olarak saptanan 11778 nolu nükleotidde G-A mutasyonu ve nörojenik kas güçsüzlüğü, ataxi, retinitis pigmantozada (NARP) ATPaz 6 geninde 8993 T-G mutasyonu örnek verilebilir. Gene Leigh sendromu, Kronik progressif external oftalmopleji, Tip II DM ve sağırlıkda mt. DNA nokta mutasyonları bildirilmiştir.
b) tRNA nokta mutasyonları Miyoklonik epilepsi ve mitokondrial miyopatide (MERRF) tRNA'da 8344 A-G mutasyonu, mitokondrial ensafolo-miyopati ve nüzul benzeri semptomlarla karakterize sendromda (MELAS) 3243'te t RNA A-G mutasyonu sık olarak bildirilmiştir.
Nokta mutasyonlarinin en mühim özelligi mitokondrial hastaliklara adini veren maternal geçis gösterme özelligidir. Mutant geni tasiyan anne tüm çocuklarina mutant geni aktarirken, ikinci nesilden yalnız kiz çocuklari hastaligi 3. nesle aktarabilir. Bu da hastaligin pedigrisinin çikarilmasinda ehemmiyet tasir.
Mitokondrial hastaliklarin genetik siniflandirilmasi
A) Kalitsal
1. Nükleer DNA defektleri
a) Substrat tasinim defektleri
b) Substrat kullanim defektleri
c) Krebs siklus defektleri
d) Oksidasyon fosforilasyon defektleri
e) Respiratuar zincir defektleri
f) Protein tasinim defektleri
2. Mitokondrial DNA defektleri
a) Delesyonlar
b) Duplikasyon
c) Nokta mutasyonlar
3. Intergenomik sinyal defektleri
a) Otomola ressesif mt.DNA deplesyonlari
b) Otozomal dominant multipl mt DNA delesyonlari
B) Akkiz Durumlar
a) Toksinler
b) Yas
c) Ilaçlar
Mitokondrial DNA mutasyonlarinda mühim bir özellikte doku dagilimidir. Mutant mt. DNA her dokuda ayni oranda degildir. Bazi dokularda yüksek oranlardayken, bazilarinda asla bulunmayabilir. Sonuçta bu tür şeyler fenotipe de yansiyarak ayni mutasyonun farkli hastalarda, farkli semptom vermesine niçin olur. Ayni mutasyon asemptomatikden, ölümcül tabloya kadar degisik yelpazede kendini izah edebilir. Bu çoğu zaman mutant mt DNA orani ile ilgili olmakta beraber kati degildir ve düsük oranlarda ki mutant mt DNA'da agir tabloyla karsimiza çikabilir. Gene mutasyonlar ayni hastada, süre içinde de farkli doku dagilimi izah edebilir. Mutant mt DNA zaman içinde saf düzgüsel homoplazmiye ya da saf mutant homoplazmiye kayis izah edebilir, doku dagilimi degisebilir (Mitotik segregasyon teorisi). Örnegin bebeklik dönemindeki Pearson sendromunun çocukluk yaslarda KSS seklinde klinik bulgu vermesi şeklinde süre içinde klinik tablo degisebilir.
Mitokondrial DNA Hastalıklarında Semptom Ve Bulgular
Mitokondrial fonksiyon bozukluklari tüm sistemleri etkilediginden, multisistemik bir hastalik olarak karsimiza çikar. Degisik sistemlere ait, degisik semptom ve bulgular birarada görülebilir. Bunlarin çok azi spesifik olup, bir kaçinin beraber görülmesi ve diger etyolojik sebeplerin ekarte edilmesi mitokondrial hastaliklari akla getirmelidir. Örnegin birbiriyle iliskili görünmeyen aniden fazla organ tutulumu laktik asidozla beraber ise, bu hastada ne olursa olsun mitokondrial DNA hastaligi ekarte edilmelidir.
- Kas: Halsizlik, kuvvetsizlik, egzersiz intoleransi, progresif eksternal oftalmopleji, pitosis, kas biyopsisinde RRF, yag depolanmasi, elektron mikroskopide mitokondrial proliferasyon, parakristalin inklüzyonlar.
- Beynimiz: Demans, myoklonus, ataksi, geçici hemiparazi, hemianopi, fokal nöbetler, basagrisi, mental retardasyon.
- CT/MR: Bazal gangliada kalsifikasyon, düsük yogunluk, bilhassa de parieto-oksipital bölgelerde enfarkt.
- Göz: Pigmenter retinopati, katarakt, optik atrofi.
- Kulak: Sensorionöral isitme kaybi
- Kalp: Kardiyomyopati, kalp blogu
- Böbrek: Tübüler defektler (Fanconi sendromu)
- Kemik iligi: Pansitopeni, hemopoetik hücrelerde vakuolizasyon.
- Endokrin: DM (Tip I ve II). hipoparatroidizm, kisa boy, gelişme hormonu eksikligi, infertilite, puberte gecikmesi.
- Pankreas: Ekzokrin pankreas disfonksiyonu
- GIS: Diare, malabsorbsiyon, epizodik kusma, divertikülozis, pseudo-obstrüksiyon, villöz atrofi.
- Karaciger: Açiklanamayan hepotasellüler disfonksiyon.
- Metabolik: Açiklanamayan laktik asidozis, BOS'da laktik asidozis ve laktat/pirüvat oraninin 20'nin üstünde olmasi.
- Birdenbire Ölüm
- Maternal kalitim özelligi
Mıtokondrıal Hastalıklarda Tanı Krıterlerı
Mitokondrial hastaliklarin tanisinda asagida verilen bes kriterden, ikisinin birlikteligi sart kosulmustur.
mt. DNA mutasyonu: Noninvaziv olarak mt. DNA hastaliklarinin teshisinde periferal kanda DNA analizi yapilabilmektedir. Doku örneklerinde de ayni araştırma yapilarak mutant mt. DNA gösterilebilmektedir.
Ultrastrüktürel olarak artmis, anormal mitokondrinin gösterilmesi: Isik mikroskopisinde; kas biyopsi materyalinin gomoritrichrome boyamasiyla, karakteristik "ragged red fiber" denilen görünüm elde edilir. Bu mt. DNA'nin yeni düzenleniminin ya da stratejik nokta mutasyonunun tRNA geni üstündeki tesirinin, morfolojik karsiligi olarak yorumlanmaktadir.
Dr. Ayla GüNLEMEZ
Dermatolojik Hastalıklar
Salgın Hastalıklar
Hastalıklar
YORUMLAR