Bu maddedeki yazılar yalnızca bilgi verme amaçlıdır. Yazılanlar, hekim uyarısı ya da uzman önerisi değildir. Myasthenia gravis (M...
Bu maddedeki yazılar yalnızca bilgi verme amaçlıdır. Yazılanlar, hekim uyarısı ya da uzman önerisi değildir.
Myasthenia gravis (MG), yorulmakla artan ve antikolinesterazlarla (AKE) kısmen ya da tamamen düzelen kas zaafiyeti (bitkinliği) ile karakterize, postsinaptik yerleşimli nikotinik AChR'nin hedef alındığı otoimmun kökenli bir hastalıktır. Solunum krizi sebebiyle tabii seyrinde mortalitesi oldukça yüksek olan bu hastalık, hastalar uygun tedavi ile tamamen düzgüsel bir yaşam sürebileceklerinden, nöromüsküler hastalıklar içinde, hatta tüm nöroloji pratiğinde hususi bir öneme haizdir.
EPİDEMİYOLOJİ
Pek çok Avrupa ülkesi ve A.B.D.'de meydana getirilen epidemiyolojik çalışmalarda elde edilmiş değişik değerler MG'nin insidansının 4-15/milyon/yıl, prevalansının ise 45-150/milyon içinde değiştiğini göstermektedir. MG daha çok genç insan hastalığı şeklinde bilinirken yeni epidemiyolojik emek harcamalar MG insidansının 50 yaş üstünde daha yüksek bulunduğunu ortaya çıkarmıştır. En sık ortaya çıkış yaşı hanımlarda 20-30 arası ve 50'nin üstü olmak suretiyle bimodal, erkeklerde ise 50'nin üstündedir. Başka bir deyişle gençlerde hanımlarda erkeklere nazaran daha sık, yaşlılarda ise hanım ve erkekte aynı oranda görülür. MG, 1 yaşın altında görülmez, 1-10 yaşları içinde da nadirdir.
KLİNİK
Emareler
Hastalığın en mühim özelliği yorulmakla artan ve dinlenmekle minimum kısmen düzelen kas zaafıdır. Hastalar sabahları düzeldiklerini, belirtilerin akşama doğru ya da yorulunca artığını ifade ederler. Hastalık remisyon ve alevlenmelerle seyreder. Remisyonlar bir çok günden bir çok yıla kadar sürebilir.
Hastalık pek çok süre oküler emarelerle, en sık da ptozla başlar. Buna çift görme birlikte rol alır ya da bir çok gün ya da hafta içinde eklenmiş olur. Olguların ufak bir kısmında (%10) hastalık oküler kaslara sınırı olan kalır; iki yıl yalnız oküler emarelerle seyreden MG'in bundan böyle oküler dışı kaslarda emare verme olasılığı çok azdır ve oküler MG'den sözedilir. Hastaların çoğunda ise oküler bulgulara kısa zamanda bulber (orofarengeal) kaslar ve ektremite kaslarına ait emareler eklenmiş olur (jeneralize MG). Bulber emareler konuşma, yutma ve çiğneme güçlüğü, hastalığın en ağır halinde de solunum zorluğudur. Ekstremite kaslarındaki emareler yokuş-merdiven çıkarken zorlanma, kollarını yukarı kaldırma zorluğu ya da bir iki el parmağını bir süre kaldıramama şeklinde kendini gösterir. Hastalık oküler kaslarda başlayabildiği şeklinde bulber kaslarda da başlayabilir. Ekstremite kaslarına ait emarelerle başlaması daha nadirdir ve daha çok gençlerde görülür. Gene aynı şekilde başka kaslara ait emareler başlangıç emarelerine kısa zamanda eklenmiş olur.
Enfeksiyonlar ve ağır stres hastalığın gidişini çoğu zaman negatif yönde etkisinde bırakır. Gebelik ve loğusa dönemleri hastalığın gidişini değiştiren faktörlerdir, ama bu değişimin hangi yönde olacağını evvelde kestirebilmek mümkün değildir.
Bulgular
Ptoz pek çok kez unilateraldir, bilateral olduğu süre da asimetrik olması dikkati çeker. Ekstraoküler kas tutulumu çoğu zaman bilateraldir ve belirgin bir patterne uymaz, doğrusu kuvvetsiz kas dağılımının belirgin bir sinir innervasyonunu düşündürmesi, ya da serebral (bilhassa beyinsapı) hastalıklarda görülen internükleer oftalmopleji ya da konjuge nazar kusuru tarzında olması olağan değildir. Fakat nadiren bu tarzda tutulmalar da görüldüğünden her türlü göz hareket bozukluğunda MG'i akla getirmek gerekir.
M. orbicularis oculi zaafiyeti MG'de en durağan bulgulardan biridir. Remisyonda olan hastalarda dahi tek muayene bulgusu bu olabilir. Bu kasta zaaf olmayan jeneralize miyastenik hasta çok ender görüldüğünden bu kasın güçlü olması MG tanısından kuşku doğurabilir. Çoğu zaman bilateral olan yüz zaafiyeti hastalarda ağzın horizontal yerine vertikal yönde kayması şeklinde tipik bir gülüşe niçin olur (miyastenik ‘snarl'). Bulber tutulumu olanlarda dil, yumuşak damak, masseter ve boyun kaslarında zaaf görülür, nazone konuşma dikkat çekicidir.
Ekstremite kaslarındaki zaaf kollarda proksimal ve distal, bacaklarda ise daha çok proksimal kasların tutulması şeklindedir. En fazlaca zaaf bulunan kaslar triceps, el parmak ekstansörleri ve iliopsoastır. Deltoid ve hamstringler de sık tutulan kaslardandır. Bu kaslardaki zaafiyeti ortaya çıkarmak için hastalara yukarda anlatılan bitkinliği ortaya çıkarıcı testler (bir süre yukarıya bakmak ya da kolları havada tutmak şeklinde) yaptırmak gerekebilir. Muayene bulguları motor alana sınırlıdır. Kemik veter refleksleri normaldir, hatta diri bulunabilir. Duyu muayenesi normaldir.
ETYOPATOGENEZ
MG, antikorlar vasıtasıyla oluşan otoimmun bir hastalıktır. Bu tip hastalıkları tanımlamada kullanılan tüm kriterler burada mevcuttur: Hastaların birçoğunda antikor mevcuttur ve antikorun AChR ile birleştiği gösterilebilir. Hastalık edilgen geçirme ile hayvanlara geçirilebilir, antijen ile immunizasyon sonucu hayvanlarda hastalık oluşur, serumda antikorların azaltılması (plazmaferez) hastalığın emarelerini azaltır.
Otoantikorlar çizgili kaslarda postsinaptik olarak yerleşmiş olan nikotinik AChR'ine karşı oluşur. Anti-AChR antikorları bir çok yoldan reseptör sayısının azalmasına niçin olur. Bunlardan biride en mühim iki yol kompleman vasıtasıyla postsinaptik membran harabiyeti ve antikorların birleştirdiği (cross-linking) reseptörlerin daha süratli harabolmasıdır. ACh birleşme yerlerinin fonksiyonel olarak blokajı da sözkonusu ise de bu daha az önemlidir. Bir takım hastalarda anti-AChR antikorları gösterilemez, ama edilgen geçirme ile hastalığın geçirilebilmesi bu hastalarda da otoantikorların varlığına kanıttır.
Anti-AChR antikorları B lenfositleri tarafınca yapılır, ama otoimmun cevabın oluşmasında destek T lenfositlerinin de katkısı gerekmektedir (T hücresine bağımlı humoral immun yanıt). Otoimmun yanıtın iyi mi başladığı bilinmemektedir. MG'li hastaların ortalama % 10'unda timoma, % 70 kadarında timus hiperplazisi bulunması ve hastaların mühim bir kısmının timektomiden yararlanması dikkatleri timus üstüne çekmiştir. İmmunolojik olarak kendi antijenlerine yanıt veren “zararlı†T hücrelerinin elimine edildiği yerin timus olması, burada yüzeylerinde AChR taşıyan ‘myoid' hücrelerin bulunması, timik lenfositlerin anti-AChR antikoru bireşim edebilmeleri, timomalarda AChR ya da bir takım subünitelerine çok benzeyen bir protein ekspresyonu olması şeklinde özellikler timusun mühim bir görevi olabileceğini düşündürmektedir. Fakat timusun olayın başlangıcından mı görevli olduğu yoksa immunolojik sürecin daha sonraki aşamalarında mı devreye girmiş olduğu sorusu halen cevaplanamamıştır.
HLA ile ilişki genetik bir predispozisyonun sözkonusu bulunduğunu göstermektedir. Timomasız gençlerde A1, B8, DRw3 ile, timomasız yaşlılarda ise A3, B7, DRw2 ile ilişki varken timomalı hastalarda belirgin bir ilişki saptanmamıştır.
Miyastenik kavşakta elektrofizyolojik düzeyde gelişen vakaları anlatmaya, düzgüsel bir kavşaktakileri özetlemek gerekirse gözden geçirerek başlamış olalım. Sinir aksiyon potansiyeli motor sinir terminaline varınca burdaki voltaja bağımlı kalsiyum kanalları (VGCC) açılır ve kalsiyum hücre içine girerek ACh vesiküllerinin sinir membranı ile birleşmesini sağlar. Bu şekilde sinapsa verilen ACh molekülleri, reseptör ile birleşir ve burdaki katyon kanalları açılır. Sodyumun kas hücresi içine girmesiyle postsinaptik membran lokal olarak depolarize olur (son plak potansiyeli, endplate potential, EPP). EPP amplitüdü aksiyon potansiyeli (AP) için ihtiyaç duyulan eşiğe ulaşırsa kas lifi süresince yayılan AP oluşur. Düzgüsel şartlarda EPP amplitüdü AP oluşturmak için ihtiyaç duyulan amplitüdün çok üzerindedir ve bu ikisinin arasındaki amplitüd farkına ‘güven faktörü' denir. üstüste gelen impulslar sonucu özgür bırakılan ACh miktarı normalde her impulsta giderek azalmasına karşın güven faktörü çok geniş olduğundan her EPP bir AP oluşturur.
Miyastenik bir kavşakta pek çok reseptör harabolmuş ve birleşen ACh-AChR miktarı azalmıştır. Bunun sonucu bu kavşaklarda EPP amplitüdü düşer ve bunların bir kısmında EPP'ler AP oluşturacak amplitüde erişemez. Pek çok kavşakta AP oluşamazsa kas zaafiyeti ortaya çıkar. MG'de görülen yorulma fenomenini ise patolojik postsinaptik durumun fizyolojik presinaptik durumla birleşmesi ile açıklayabiliriz. Gelen ilk impulsta bolca oranda ACh salgılanacağından pek çok reseptör harabolmuş olsa dahi gene de salgılanan ACh'in sağlam kalmış reseptörlerle birleşme olasılığı yüksektir; bundan dolayı, kafi sayıda kas lifinde AP oluştuğundan ilk impulsta kas zaafiyeti olmaz. Fizyolojik olarak her yeni gelen impulsta özgür kalan ACh miktarı azalacağından EPP amplitüdü bundan böyle pek çok kavşakta AP oluşturacak düzeye erişemez ve zaaf ortaya çıkar.
TANI
Okülobulber emarelerle süregelen ve gün içinde fluktuasyon gösteren bir klinik tablo kuvvetle MG'i düşündürür. Öyküde spontan remisyonların varlığı bu tanıyı destekler. AKE ile kas gücünde objektif ve net düzelme ile tanı konur.
Tanıda kısa etkili edrophonium chloride (Tensilon) ya da daha uzun etkili neostigmin bromid (Prostigmin) kullanılır. Edrophonium klorid'in tesiri bir çok saniyede başlar ve bir çok dakikada biter. 10 mg'lık ampulleri olan edrophonium klorid'in ilkin 2 mg'ını intravenöz olarak verip 1 dakika cevabı beklemek, yanıt alınmazsa gerisini vermek gerekir. Neostigmine bromid'in tesiri ise 20 dakika kadar sonrasında başlar ve 2 saat sürer. İki ampul (1 mg) neostigmin bromid, 0.4 mg atropin ile beraber intramüsküler olarak yapılır. Bu testler motor nöron hastalığı ve poliyomiyelit şeklinde bir takım hastalıklarda hafifçe pozitif olabilir ama çoğu zaman yanıt MG'de olduğu şeklinde net ve tekrarlanabilir değildir. Bilhassa yaşlı hastalarda parenteral AKE yerine 2 draje (120 mg) piridostigmin bromid (Mestinon) vererek daha geç çıkacak olan cevabı beklemek daha önlemli bir tutum olabilir.Soğuğun kavşakta iletiyi düzeltmesine dayanarak ptotik gözkapağına uygulanan buzun etkisiyle gözkapağının açılması da tanıda destek olabilir.
Biçim 18. Myasthenia gravis'li hastada soldaki ptozun (Biçim 18a) antikolinesteraz verildikten sonrasında düzelmesi (Biçim 18b).
Tanıda alt tarafta teferruatlı anlatılacak olan EMG ve anti-AChR tayini de çok yararlıdır, ama bunların negatif netice vermesi MG tanısını reddettirmez. Tanıda en fazlaca güçlük çıkaran oküler MG'dir. Bunlarda kimi zaman ptoz ve göz hareket bozukluğu AKE'a yanıt vermez; çoğunlukla ardışık uyarım testlerinde dekrement saptanmaz ve gene olguların yarısında anti-AChR antikoru saptanamaz. Bu durumda yegane destekleyici kontrol tek lif EMG'sidir ki nadir olarak o da düzgüsel netice verebilir. Öykü MG'yi kuvvetle düşündürüyorsa bu tanıdan kesinlikle vazgeçmemek gerekir. Başka ihtimaller içinde tanılar elendikten sonrasında steroid ile alınan yanıt ile dahi MG tanısını desteklemek mümkündür.
LABORATUVAR BULGULARI
Elektromiyografi
a.Ardışık sinir uyarım testleri:
Sinire supramaksimal olarak uygulanan az frekanslı (2 Hz ya da 3 Hz) ardışık uyarım ile birbirini izleyen bileşik kas aksiyon potansiyellerinin amplitüdünde tipik bir düşme (miyastenik dekrement) kaydedilir. İlk potansiyele nazaran % 10 ya da daha çok olduğunda anlamlı kabul edilen bu düşüşün MG'de belirgin bir çok patterni vardır: Düşüş ya derhal ikinci potansiyelde olur ya da dördüncü ya da beşinci potansiyele kadar sürer. Her iki durumda da izleyen potansiyellerin (birinci durumda üç ve sonrası, ikinci durumda beş-altı ve sonrası) amplitüdünde ya daha çok bir düşme olmaz ya da bir artma olur. Beşinci potansiyelden sonrasında da devam eden devamlı düşüş MG'de görülen bir pattern değildir.
Bu testi distal kaslarda yapmak daha kolaydır, ama proksimal kaslar ve yüz kaslarında miyastenik dekrementi ortaya çıkarma olasılığı daha fazladır. En verimli seçim zaafın olduğu alanda bir kas (mesela, ekstremite zaafiyeti olanda m. anconeus, bulber zaafiyeti olanda m. nasalis şeklinde) uyarılarak yapılır. Teferruatlı bir araştırma ile remisyonda olmayan ve çok hafifçe olmayan jeneralize MG'lilerin % 95 kadarında dekrement bulunabilir.
Ardışık sinir uyarım testlerinde en büyük çekince artefakt olarak ortaya çıkan dekrementi gerçek dekrement sanmak ve yanlış olarak MG tanısı koymaktır. Bu bakımdan incelenecek kası çok iyi stabilize etmek, dekrementi bir değildir bir çok kez elde ederek güvenli olmak ve dekrement patternine uyanık olmak çok önemlidir.
b. Tek lif EMG'si:
Tek lif EMG'si ile ‘jitter' ölçümü MG tanısında kullanılan tüm testlerin en hassas olanıdır. Derhal tüm miyasteniklerde artmış ‘jitter' mevcuttur, hele kuvvetsiz bir kasta ‘jitter'in düzgüsel bulunması MG tanısını dışlar. Tek lif EMG'si, ardışık sinir uyarımı ile dekrement bulma olasılığının oldukça az olduğu oküler MG ve çok az bulguları olan hafifçe jeneralize olgularda bilhassa çok yararlıdır. Tek lif EMG'sinin duyarlılığı oldukça yüksek iken özgünlüğü ardışık sinir uyarımına nazaran daha düşüktür.
Anti-asetilkolin reseptör antikorları
Anti-AChR antikorları MG için oldukça özgündür. Bu antikorlar jeneralize MG'lilerin % 85 kadarının serumunda saptanabilir. Timomalı hastaların derhal tümünde pozitif mevcuttur. Oküler MG'te pozitiflik oranı yalnız % 50'dir. Bir takım hastalarda ise bir keresinde negatif olması durumunda bir süre sonra pozitif bulunabilir. Bu yüzden antikor negatif olan hastalarda bir süre sonra bir iki kez daha kan ile birlikte testi yinelemek yerinde olur.
Başka antikorlarlar
Anti-AChR antikorları hep negatif kalanlara “sero-negatif MG†denir. Son zamanlarda bunların serumunda kasa spesifik tirozin kinaz reseptörüne karşı antikorlar (MuSK) bulunmuştur. Erişkin kavşakta da varolan bu reseptörler sinaps oluşumu esnasında agrinin indüklediği AChR kümelenmesini sağlar. Bir takım çizgili kas antikorlarının MG'in alt gruplarının tanımlanmasında işe yarıyabileceğini düşündüren emek harcamalar vardır. Timomalıların büyük bir kısmında pozitif olan titin ve ryanodine reseptör antikoru timomasız yaşlı hastaların da bir kısmında pozitif olabilir. Bununla birlikte miyasteniklerde türlü dokulara karşı antikorlar (tiroid, gastrik parietal hücreler şeklinde) bulunabilir.
Timus radyolojik incelemesi
Mediastenin bilgisayarlı tomografisi ile derhal tüm timomalar saptanır. Kontrast maddeyi, MG'li hastayı kötüleştirme olasılığını gözönüne ile birlikte, bilhassa bulber tutulumu olan hastalarda vermekten kaçınmak gerekir. Çoğu zaman magnetik rezonans görüntülemesi yapılmasına gerek kalmaz.
Tanı
Öykü (okülobulber zaaf, fluktuasyon, remisyon)
Antikolinesterazlara net yanıt
İnceleme
(tanıya yardım)
Ardışık sinir uyarımı ve/ya da tek lif EMG
Anti-asetilkolin reseptör antikor tayini
Timus incelenmesi
AYIRICI TANI
Okülobulber yakınma ve bulgular ön planda olduğu süre en fazlaca karışabilecek hastalık multipl skleroz şeklinde beyinsapını tutan hastalıklardır. Beyinsapı hastalıkları fluktuasyon olmaması, birinci motor nöron ve duysal bulguların diğerlerine eşlik etmesi ile MG'den ayrılır.
Yalnız oküler yakınma ve bulgularla seyreden MG, zaafın belirgin bir patterne uymayışı ile izole kranyal sinir felçlerinden ayırdedilir. Çoğunlukla MG ile karıştırılabilen blefarospazmda gözkapaklarında kasılma hissi olması tipiktir. Bilateral ptoza ek olarak gözler orta hattan çok az oynayacak derecede ağır ve bilateral göz hareket bozukluğu olan hastada ayırıcı tanıya konjenital miyastenik sendromlar (KMS), mitokondriyal hastalıklar (progresif eksternal oftalmopleji) ve konjenital miyopatiler girer. Bu hastalıklarda MG'nin aksine çift görme yoktur ya da çok azdır. KMS'ler ve konjenital miyopatiler bebeklik döneminde başlar, MG ise ilk yıldan sonrasında başlar. Mitokondriyal miyopati ve konjenital miyopatilerde AKE'a net bir yanıt alınmaz. Gerektiğinde kas biyopsisi ve genetik kontrol şeklinde ileri incelemelerle kati tanı konur. Akut dönemde karışabilecek bir hastalık da Miller Fisher sendromu ve ender olarak oküler bulguların ön planda olduğu Guillain-Barré sendromudur. Kemik veter reflekslerinin kaybolması ve EMG bulguları bu hastalıkların tanısında destek verir.
Yalnız bulber yakınma ve bulgular olduğunda düşünülmesi ihtiyaç duyulan bir hastalık motor nöron hastalığının bulber formudur. Motor nöron hastalığındaki anartriye kadar varabilen ve fluktuasyon göstermeyen, birinci ve ikinci motor nöronun beraber tutulumu sonucu ortaya çıkan tipik konuşma şekli MG'in nazone konuşmasından çok farklıdır.
Yalnız ekstremite zaafiyeti ile giden MG son aşama nadirdir. Gene de kas hastalığı fikredilen her olguda fluktuasyon ve remisyona ait ipuçları yakalamaya çalışılmalı ve tedavi edilebilen bir hastalık kaçırılmamalıdır.
Her akut yerleşen miyastenik tabloda botulizm akla gelmelidir. Bacaklarda zaafın ön planda olduğu hastalarda Lambert Eaton miyastenik sendrom düşünülmelidir.
MG ile en sık karışan hastalık depresyondur. MG'li hastaların öyküsünden birçoğunun senelerce depresyon tanısıyla izlendiği anlaşılır. MG'li hastaların rahat bir bitkinlikten yakınmadıkları, bunun gerçek bir zaaf olduğu, sabah-akşam farkı şeklinde çok net özellikleri olduğu unutulmamalıdır.
TEDAVİ
AKE, timektomi ve immunsüpresif ilaçlar, eskiden % 30 mortalitesi olan MG'in prognozunu tamamen değiştirmiş, hastalara düzgüsel bir yaşam sürme şansını vermiştir. AKE'lar semptomatik yarar sağlar, diğerlerinin ise hastalığın immunolojik kökenine yönelik olduklarından tedavi edici özellikleri vardır.
Hastalığın flüktüasyon ve spontan remisyonlarla gitmesi ve ağırlık derecesinin her hastada değişik olması tedavi neticelerini değerlendirmeyi güçleştirmektedir. Kontrollü klinik çalışmaların azlığı da gözönüne alınırsa ilaçların hangi kombinasyon halinde ve hangi dozda kullanılacağı hakkında kati formüller öne sürmenin mümkün olmadığı kolayca anlaşılır. Tedavinin doktora ve hastaya nazaran bir takım değişimler göstermesi kaçınılmazdır.
Antikolinesterazlar
AKE, asetilkolinin yıkılmasını engelleyerek sinaptik aralıkta daha uzun süre kalmasını sağlar. Günlük tedavide en sık kullanılan piridostigmin bromid'in (Mestinon) 60 mg'lık oral formudur. Tesiri 15-30 dakikada başlar, 1-2 saatte maksimuma erişir ve 3-4 saat sürer. Oral olarak kullanılabilen ve piridostigmin bromid'den çok az farkları olan başka preparatlar Türkiye'de bulunmayan neostigmin bromid (Prostigmin) ve ambenonium klorid'dir (Mytelase).
AKE dozunu ayarlamak oldukça güçtür. Hastaya AKE tedavisinden neler beklenildiğinin anlatılması ve hastayla çok yakın bir işbirliğinin sağlanması şarttır. AKE'ı emareler ortaya çıkmaya başladığı süre alabilmek gerekir; beklenen, ilacı aldıktan 1-2 saat sonrasında belirtilerin azalması ya da kaybolmasıdır. Hastalığın ağırlığına nazaran günde 1-8 draje arası alabilmek pek çok süre yeterlidir. Ağır hastalarda 2-3 saatte bir 2 drajeye kadar (12x120 mg) çıkmak gerekebilir; günde sekizden fazla alması ihtiyaç duyulan hastaları hastane şartlarında seyretmek daha uygundur.
Hastalığın ağır dönemlerinde AKE'ı olabildiğince 24 saat içine eşit aralıklarla yaymak gerekir. Hastalık denetim altına alındığında yalnız gündüz verilebilir ve aralıklar da daha özgür olarak ayarlanabilir. İmmünsüpresif başlanmışsa gaye, immünsüpresif ajan tesirini gösterdikçe AKE'ı azaltmak ve hasta remisyona girdiğinde kesmektir. Hasta bozulduğunda AKE'a tekrardan başlanabilir. Görülüyor ki AKE dozunun hastalığın ağırlığına, günlük aktivite derecesine, kullanılan başka ilaçlara bağlı olarak dinamik olarak değiştirilmesi gerekmektedir.
Timektomi
Timomalı hastalarda ne olursa olsun timomektomi yapılmalıdır. Tümör genellikle kapsüllü ve selim niteliktedir. Fakat bir kısmında habis özellikler taşır ve çevre dokuya invazyon yapar. Uzak metastazlar çok nadirdir.
Timektomi, timomasız hastalarda da çok mühim bir yer meblağ. Jeneralize MG'li genç hastada tedavinin temel basamaklarından biridir. Elli beş yaşın üstündeki hastalarda ise karar, ameliyatın riskleri tartılarak verilebilir. Pür oküler miyasteniklerde timektomi çoğu zaman yapılmaz.
Timektomiden hastaların üçte iki kadarının yararlandığı, bunların içinden bir kısmının ise remisyona girmiş olduğu düşünülmektedir. Bu yarar derhal ortaya çıkmamakta, ama bir çok yıl sonrasında kendini göstermektedir. Hastalığın erken dönemlerinde meydana getirilen timektomiden yararlanma şansının daha yüksek olduğu düşünülmektedir. Diğer yandan timektominin herhangi bir ziyanı gösterilmiş değildir.
Timektomi hiçbir süre acil yapılması ihtiyaç duyulan bir ameliyat değildir. Bu bakımdan hasta AKE'lar ile iyi duruma getirilememişse immunsüpresif ilaçlarla tedavi edildikten sonrasında ameliyat düşünülmelidir. Çoğu zaman ameliyattan sonrasında da ilaçları sürdürmek, ameliyat döneminde, bilhassa immunsupresif tedavide farklılık yapmamak gerekir.
Kortikosteroidler
Kortikosteroidler hastaların büyük çoğunluğunu tamamen düzeltir. Bu düzelme 4-6 hafta içinde görülür, düzelme süreci daha da uzayabilir. En fazlaca prednizolon (PRD) kullanılır.
Hastaların bir kısmında PRD başlanıldıktan bir hafta-10 gün sonrasında kas zaafiyeti geçici olarak artabilir. Bilhassa bulber zaafiyeti olan hastada bu yüzden denge tümüyle bozulabilir ve solunum güçlüğü belirebilir. Bu bakımdan PRD ‘u az dozda başlayıp bir çok günde bir yükselterek istenilen düzeye çıkmak, bilhassa ilaca hasta yatırılarak başlanmıyorsa, daha emniyetli bir yoldur. Hastanede yatan hastada, solunumun korunabileceği şartlar sağlanabiliyorsa, direkt yüksek doz başlanabilir. Bu yöntem istenen cevabın daha acele alınması bakımından avantajlıdır. Amaçlanan doz 1 mg/kilo/gün civarındadır. Pür oküler ya da hafifçe jeneralize miyasteniklerde daha az dozlar yetebilir, hergün yerine günaşırı uygulama denenebilir.
PRD başlandıktan sonrasında hastada belirgin bir iyileşme elde edilince ilaç dozu düşürülmeye başlanır. Doz düşürme ilacı günaşırı vermeye yönelik olarak yapılır ve doz azaldıkça düşürme temposu da yavaşlatılır. PRD günaşırı 10-20 mg şeklinde bir idame dozunda devamlı olarak tutulur. PRD tümüyle kesilirse hastalık büyük bir olasılıkla alevleneceğinden ilacı ama hastayla bu risk tartışıldıktan sonrasında, hastanın isteği ışığında kesmek uygundur. PRD düşürülürken ya da kestikten sonrasında alevlenme olursa tekrardan yüksekçe bir doza çıkarak vermek ve yeni bir immunsüpresif eklemeyi fikretmek gerekir.
Kortikosteroidlerin yan tesirleri içinde kozmetik bozuklukların yanısıra uygun tedaviyle denetim altına alınabilen hipertansiyon, hiperglisemi ve hiperkolesterolemiyi sayabiliriz. En büyük sorun ise, bilhassa menopozdaki hanımlarda kalsiyum ve D vitamini tedavisine karşın önlenmesi çok zorluk derecesi yüksek osteoporoz hızlanması ve buna bağlı fraktürlerdir. Katarakt oluşumu da sıkça rastlanan yan etkilerdendir.
Başka immunsüpressif ilaçlar
Azathioprine, kortikosteroid alamayan hastalarda, kortikosteroid dozu düşürülürken alevlenme olduğunda, kortikosteroid dozu hızlıca düşürülmek istendiğinde tedaviye eklenebilir. Bir takım durumlarda (bilhassa yaşlılarda) azathioprine'e PRD ile eşzamanlı başlamanın avantajları olabilmektedir. Fertil dönemdeki hastalarda davranışlarında ölçülü kullanılmalıdır. Doz 2.5 mg/kilo/gün olarak hesaplanır. Tesiri geç (minimum 6 ay sonrasında) çıktığından verildiği ilk aylarda yarar beklenmemelidir. Yanıt alındıktan sonrasında yavaş olarak düşürülür ve çoğu zaman az bir dozda tutulur. Karaciğer ve lökositler üstüne toksik tesir gösterebildiğinden karaciğer fonksiyon testleri ve kan sayımı (bilhassa lenfosit sayısı) ile izlemekte fayda vardır.
Azathioprine'e nazaran daha az kullanılan cyclophosphamide ve cyclosporine-A, tesirleri daha acele ortaya çıkan ama yan tesirleri daha çok olan immunsüpresiflerdir. İlkinin lökopeni ve hemorajik sistit, ikincisinin ise hipertansiyon ve renal toksisite olan bellibaşlı yan tesirleri yakından izlenmelidir.
İntravenöz immunglobulin (İVİg) ve plazmaferez
Birinin diğerine üstünlüğü kanıtlanmamış olmakla beraber İVİg'in etkili olmayıp plazmaferezin etkili olduğu olgular bildirilmiştir. Diğer yandan plazmaferezin yan tesirleri (enfeksiyon, hipovolemi) İVİg'e nazaran daha çoktur. Hastane şartlarına ve edinilmiş tecrübeye nazaran seçim yapılır. Bu tür durumlar, birdenbire bozulmalarda kısa süreli olarak ya da başka immunsüpresiflerle iyi denetim altına alınamayan durumlarda uzun soluklu olarak kullanılabilen tedavi şekilleridir. Birden fazla gün içinde süregelen pozitif yönde tesir bir çok haftada sona ereceğinden bunların tek başına kullanılması sözkonusu değildir. Kesinlikle başka bir immünsüpresife ek olarak ya da timektomi öncesi timektomiye hazırlık amacıyla kullanılırlar.
Miyastenik kriz
Gelişen solunum güçlüğü mekanik ventilasyon kullanmayı gerektiren düzeye vardığında miyastenik krizden sözedilir. Bilhassa ağır bulber tutulumu olan hastalarda her an beklenilmesi ve acil davranılması ihtiyaç duyulan bir durumdur. Konuşma, yutma ve çiğnemesi çok iyi olan bir hastada solunum güçlüğü gelişirse bunun miyasteniye bağlı olmadığını, başka bir sebep aramak icap ettiğini fikretmek daha doğrudur.
Solunum güçlüğü gelişmeye süregelen hasta çoğu zaman Mestinon dozunu artırarak iyileşmeye çalışır. Kimi zaman Mestinon o denli çok alınır ki miyastenik yerine kolinerjik semptomlar ön plana çıkar, hatta kolinerjik kriz ortaya çıkar. İşin zor tarafı, fazla asetilkolinin çizgili kas üstündeki tesirinin (nikotinik tesir) aynı miyasteniye benzer bir tablo yaratmasındadır. Asetilkolinin çizgili kas dışı tesirleri (müskarinik etkisinde bırakır - mide bulantısı, barsak hareketleri artması, terleme, hipersalivasyon) ile nikotinik etkisinde bırakır beraber gitmediğinden müskarinik etkilerin olması ya da olmaması da ayırıcı tanıda yararlı değildir. Solunum güçlüğü içindeki hastada miyastenik ve kolinerjik krizleri birbirlerinden ayırmak nerdeyse olanaksız olduğundan yapılacak en doğru davranış hastanın solunumunu güvenceye alabilmek ve mekanik ventilasyonun yapılabileceği şartları sağlamaktır. Gene de miyastenik krizin kolinerjikten daha sık bulunduğunu bilmekte yarar vardır; hasta az Mestinon kullanmaktaysa canlandırma şartları sağlanana kadar Mestinon verilmelidir.
MG'de ilaç kullanımı
Nöromüsküler kavşağı etkileyen pek çok ilaç miyasteniyi bozabilir, hatta MG'in ortaya çıkmasına niçin olabilir. Bunların içinde en fazlaca dikkat edilmesi ihtiyaç duyulan ilaçlar antibiyotiklerdir. Aminoglikozid grubu, lincomycin ve trimethoprim şeklinde antibiyotikler miyasteniklere verilmemelidir, ne olursa olsun verilmesi gerekirse mekanik ventilasyon olasılığı gözönünde tutulmalıdır. Antiaritmikler (procainamide, kinidin) ve badrenerjik blokerler miyasteniyi bozabilir. Depolarizan ilaçlar (succinylcholine) özenle kullanılmalıdır. Magnezyum ve BT yaparken kullanılan iyotlu kontrast madde güçsüzlüğü artırabilir. D-penicillamine MG ortaya çıkarabilir.
KULLANILMAMASI GEREKEN İLAÇLAR
· Bir takım antibiyotikler
· Aminoglikozitler (Gentamisin, steptomisin, tobramisin, amikasin, kanamisin, neomisin ve ötekileri)
· Linkomisin (*Lincocyn)
· Sulfonamid (*Bactrim ve eşdeğerleri)
· Tetrasiklin
· Kloramfenikol
· Polimiksin
· Kinin
· Antiaritmik ve b-blokerler
· Prokainamid, propranolol, lidokain ve ötekileri
· Bir takım antiepileptikler (Fenitoin)
· Kürar ve türevleri
· Morfin ve başka narkotik analjezikler
· Trankilizan ve barbitüratlar
· Bir takım antidepresanlar
· Lityum
· Magnezyumlu laksatifler ve antiasidler
· D-penisilamin
· Östrojen içeren preparatlar
KULLANILMASINDA GENELLİKLE SAKINCA OLMAYAN İLAÇLAR
· Bir takım antibiyotikler
· Penisilinler (Ampisilin haricinde)
· Sefalosporinler
· Analjezikler
· Parasetamol
Bu hastalarda, ilaçlar miyasteniyi bozacak korkusuyla, MG dışı hastalıkların yetersiz tedavi edilmesi de kararlı bir mesele yaratır. Bu bakımdan miyastenik emareleri artırmayan ilaçları bilmek büyük ehemmiyet taşır. Daha rahat kullanılabilecek ilaçlar içinde penisilin ve sefalosporin grubu antibiyotikleri, SSRİ grubu antidepresanları, Xanax, acetyl salisilik asit ve paracetamol'u sayabiliriz. Fakat sakınılacak ilaç sıralamasında yer almasa dahi her yeni ilaç kullanımı esnasında hastayı yakından seyretmek, gerektiğinde ilacı kesmek gerekir.
MG ve başka otoimmun hastalıklar
MG ile beraber olabilen otoimmun hastalıkların başlangıcında tiroid hastalıkları gelir. Romatoid artrit, psoriasis, pernisyöz anemi, otoimmun aplastik anemi şeklinde hastalıklar da MG'e eşlik edebilir.
Neonatal miyasteni:
Miyastenik annelerin % 10-20' sinin çocuğunda doğumdan sonraki 3 gün içinde miyastenik semptomlar görülür. Emareler annedeki anti-AChR antikorlarının edilgen olarak çocuğa geçmesine bağlıdır. Emareler 2-3 haftada kaybolur, ama bu süre içinde AKE ile tedavi gerekebilir.
EPİDEMİYOLOJİ
Pek çok Avrupa ülkesi ve A.B.D.'de meydana getirilen epidemiyolojik çalışmalarda elde edilmiş değişik değerler MG'nin insidansının 4-15/milyon/yıl, prevalansının ise 45-150/milyon içinde değiştiğini göstermektedir. MG daha çok genç insan hastalığı şeklinde bilinirken yeni epidemiyolojik emek harcamalar MG insidansının 50 yaş üstünde daha yüksek bulunduğunu ortaya çıkarmıştır. En sık ortaya çıkış yaşı hanımlarda 20-30 arası ve 50'nin üstü olmak suretiyle bimodal, erkeklerde ise 50'nin üstündedir. Başka bir deyişle gençlerde hanımlarda erkeklere nazaran daha sık, yaşlılarda ise hanım ve erkekte aynı oranda görülür. MG, 1 yaşın altında görülmez, 1-10 yaşları içinde da nadirdir.
KLİNİK
Emareler
Hastalığın en mühim özelliği yorulmakla artan ve dinlenmekle minimum kısmen düzelen kas zaafıdır. Hastalar sabahları düzeldiklerini, belirtilerin akşama doğru ya da yorulunca artığını ifade ederler. Hastalık remisyon ve alevlenmelerle seyreder. Remisyonlar bir çok günden bir çok yıla kadar sürebilir.
Hastalık pek çok süre oküler emarelerle, en sık da ptozla başlar. Buna çift görme birlikte rol alır ya da bir çok gün ya da hafta içinde eklenmiş olur. Olguların ufak bir kısmında (%10) hastalık oküler kaslara sınırı olan kalır; iki yıl yalnız oküler emarelerle seyreden MG'in bundan böyle oküler dışı kaslarda emare verme olasılığı çok azdır ve oküler MG'den sözedilir. Hastaların çoğunda ise oküler bulgulara kısa zamanda bulber (orofarengeal) kaslar ve ektremite kaslarına ait emareler eklenmiş olur (jeneralize MG). Bulber emareler konuşma, yutma ve çiğneme güçlüğü, hastalığın en ağır halinde de solunum zorluğudur. Ekstremite kaslarındaki emareler yokuş-merdiven çıkarken zorlanma, kollarını yukarı kaldırma zorluğu ya da bir iki el parmağını bir süre kaldıramama şeklinde kendini gösterir. Hastalık oküler kaslarda başlayabildiği şeklinde bulber kaslarda da başlayabilir. Ekstremite kaslarına ait emarelerle başlaması daha nadirdir ve daha çok gençlerde görülür. Gene aynı şekilde başka kaslara ait emareler başlangıç emarelerine kısa zamanda eklenmiş olur.
Enfeksiyonlar ve ağır stres hastalığın gidişini çoğu zaman negatif yönde etkisinde bırakır. Gebelik ve loğusa dönemleri hastalığın gidişini değiştiren faktörlerdir, ama bu değişimin hangi yönde olacağını evvelde kestirebilmek mümkün değildir.
Bulgular
Ptoz pek çok kez unilateraldir, bilateral olduğu süre da asimetrik olması dikkati çeker. Ekstraoküler kas tutulumu çoğu zaman bilateraldir ve belirgin bir patterne uymaz, doğrusu kuvvetsiz kas dağılımının belirgin bir sinir innervasyonunu düşündürmesi, ya da serebral (bilhassa beyinsapı) hastalıklarda görülen internükleer oftalmopleji ya da konjuge nazar kusuru tarzında olması olağan değildir. Fakat nadiren bu tarzda tutulmalar da görüldüğünden her türlü göz hareket bozukluğunda MG'i akla getirmek gerekir.
M. orbicularis oculi zaafiyeti MG'de en durağan bulgulardan biridir. Remisyonda olan hastalarda dahi tek muayene bulgusu bu olabilir. Bu kasta zaaf olmayan jeneralize miyastenik hasta çok ender görüldüğünden bu kasın güçlü olması MG tanısından kuşku doğurabilir. Çoğu zaman bilateral olan yüz zaafiyeti hastalarda ağzın horizontal yerine vertikal yönde kayması şeklinde tipik bir gülüşe niçin olur (miyastenik ‘snarl'). Bulber tutulumu olanlarda dil, yumuşak damak, masseter ve boyun kaslarında zaaf görülür, nazone konuşma dikkat çekicidir.
Ekstremite kaslarındaki zaaf kollarda proksimal ve distal, bacaklarda ise daha çok proksimal kasların tutulması şeklindedir. En fazlaca zaaf bulunan kaslar triceps, el parmak ekstansörleri ve iliopsoastır. Deltoid ve hamstringler de sık tutulan kaslardandır. Bu kaslardaki zaafiyeti ortaya çıkarmak için hastalara yukarda anlatılan bitkinliği ortaya çıkarıcı testler (bir süre yukarıya bakmak ya da kolları havada tutmak şeklinde) yaptırmak gerekebilir. Muayene bulguları motor alana sınırlıdır. Kemik veter refleksleri normaldir, hatta diri bulunabilir. Duyu muayenesi normaldir.
ETYOPATOGENEZ
MG, antikorlar vasıtasıyla oluşan otoimmun bir hastalıktır. Bu tip hastalıkları tanımlamada kullanılan tüm kriterler burada mevcuttur: Hastaların birçoğunda antikor mevcuttur ve antikorun AChR ile birleştiği gösterilebilir. Hastalık edilgen geçirme ile hayvanlara geçirilebilir, antijen ile immunizasyon sonucu hayvanlarda hastalık oluşur, serumda antikorların azaltılması (plazmaferez) hastalığın emarelerini azaltır.
Otoantikorlar çizgili kaslarda postsinaptik olarak yerleşmiş olan nikotinik AChR'ine karşı oluşur. Anti-AChR antikorları bir çok yoldan reseptör sayısının azalmasına niçin olur. Bunlardan biride en mühim iki yol kompleman vasıtasıyla postsinaptik membran harabiyeti ve antikorların birleştirdiği (cross-linking) reseptörlerin daha süratli harabolmasıdır. ACh birleşme yerlerinin fonksiyonel olarak blokajı da sözkonusu ise de bu daha az önemlidir. Bir takım hastalarda anti-AChR antikorları gösterilemez, ama edilgen geçirme ile hastalığın geçirilebilmesi bu hastalarda da otoantikorların varlığına kanıttır.
Anti-AChR antikorları B lenfositleri tarafınca yapılır, ama otoimmun cevabın oluşmasında destek T lenfositlerinin de katkısı gerekmektedir (T hücresine bağımlı humoral immun yanıt). Otoimmun yanıtın iyi mi başladığı bilinmemektedir. MG'li hastaların ortalama % 10'unda timoma, % 70 kadarında timus hiperplazisi bulunması ve hastaların mühim bir kısmının timektomiden yararlanması dikkatleri timus üstüne çekmiştir. İmmunolojik olarak kendi antijenlerine yanıt veren “zararlı†T hücrelerinin elimine edildiği yerin timus olması, burada yüzeylerinde AChR taşıyan ‘myoid' hücrelerin bulunması, timik lenfositlerin anti-AChR antikoru bireşim edebilmeleri, timomalarda AChR ya da bir takım subünitelerine çok benzeyen bir protein ekspresyonu olması şeklinde özellikler timusun mühim bir görevi olabileceğini düşündürmektedir. Fakat timusun olayın başlangıcından mı görevli olduğu yoksa immunolojik sürecin daha sonraki aşamalarında mı devreye girmiş olduğu sorusu halen cevaplanamamıştır.
HLA ile ilişki genetik bir predispozisyonun sözkonusu bulunduğunu göstermektedir. Timomasız gençlerde A1, B8, DRw3 ile, timomasız yaşlılarda ise A3, B7, DRw2 ile ilişki varken timomalı hastalarda belirgin bir ilişki saptanmamıştır.
Miyastenik kavşakta elektrofizyolojik düzeyde gelişen vakaları anlatmaya, düzgüsel bir kavşaktakileri özetlemek gerekirse gözden geçirerek başlamış olalım. Sinir aksiyon potansiyeli motor sinir terminaline varınca burdaki voltaja bağımlı kalsiyum kanalları (VGCC) açılır ve kalsiyum hücre içine girerek ACh vesiküllerinin sinir membranı ile birleşmesini sağlar. Bu şekilde sinapsa verilen ACh molekülleri, reseptör ile birleşir ve burdaki katyon kanalları açılır. Sodyumun kas hücresi içine girmesiyle postsinaptik membran lokal olarak depolarize olur (son plak potansiyeli, endplate potential, EPP). EPP amplitüdü aksiyon potansiyeli (AP) için ihtiyaç duyulan eşiğe ulaşırsa kas lifi süresince yayılan AP oluşur. Düzgüsel şartlarda EPP amplitüdü AP oluşturmak için ihtiyaç duyulan amplitüdün çok üzerindedir ve bu ikisinin arasındaki amplitüd farkına ‘güven faktörü' denir. üstüste gelen impulslar sonucu özgür bırakılan ACh miktarı normalde her impulsta giderek azalmasına karşın güven faktörü çok geniş olduğundan her EPP bir AP oluşturur.
Miyastenik bir kavşakta pek çok reseptör harabolmuş ve birleşen ACh-AChR miktarı azalmıştır. Bunun sonucu bu kavşaklarda EPP amplitüdü düşer ve bunların bir kısmında EPP'ler AP oluşturacak amplitüde erişemez. Pek çok kavşakta AP oluşamazsa kas zaafiyeti ortaya çıkar. MG'de görülen yorulma fenomenini ise patolojik postsinaptik durumun fizyolojik presinaptik durumla birleşmesi ile açıklayabiliriz. Gelen ilk impulsta bolca oranda ACh salgılanacağından pek çok reseptör harabolmuş olsa dahi gene de salgılanan ACh'in sağlam kalmış reseptörlerle birleşme olasılığı yüksektir; bundan dolayı, kafi sayıda kas lifinde AP oluştuğundan ilk impulsta kas zaafiyeti olmaz. Fizyolojik olarak her yeni gelen impulsta özgür kalan ACh miktarı azalacağından EPP amplitüdü bundan böyle pek çok kavşakta AP oluşturacak düzeye erişemez ve zaaf ortaya çıkar.
TANI
Okülobulber emarelerle süregelen ve gün içinde fluktuasyon gösteren bir klinik tablo kuvvetle MG'i düşündürür. Öyküde spontan remisyonların varlığı bu tanıyı destekler. AKE ile kas gücünde objektif ve net düzelme ile tanı konur.
Tanıda kısa etkili edrophonium chloride (Tensilon) ya da daha uzun etkili neostigmin bromid (Prostigmin) kullanılır. Edrophonium klorid'in tesiri bir çok saniyede başlar ve bir çok dakikada biter. 10 mg'lık ampulleri olan edrophonium klorid'in ilkin 2 mg'ını intravenöz olarak verip 1 dakika cevabı beklemek, yanıt alınmazsa gerisini vermek gerekir. Neostigmine bromid'in tesiri ise 20 dakika kadar sonrasında başlar ve 2 saat sürer. İki ampul (1 mg) neostigmin bromid, 0.4 mg atropin ile beraber intramüsküler olarak yapılır. Bu testler motor nöron hastalığı ve poliyomiyelit şeklinde bir takım hastalıklarda hafifçe pozitif olabilir ama çoğu zaman yanıt MG'de olduğu şeklinde net ve tekrarlanabilir değildir. Bilhassa yaşlı hastalarda parenteral AKE yerine 2 draje (120 mg) piridostigmin bromid (Mestinon) vererek daha geç çıkacak olan cevabı beklemek daha önlemli bir tutum olabilir.Soğuğun kavşakta iletiyi düzeltmesine dayanarak ptotik gözkapağına uygulanan buzun etkisiyle gözkapağının açılması da tanıda destek olabilir.
Biçim 18. Myasthenia gravis'li hastada soldaki ptozun (Biçim 18a) antikolinesteraz verildikten sonrasında düzelmesi (Biçim 18b).
Tanıda alt tarafta teferruatlı anlatılacak olan EMG ve anti-AChR tayini de çok yararlıdır, ama bunların negatif netice vermesi MG tanısını reddettirmez. Tanıda en fazlaca güçlük çıkaran oküler MG'dir. Bunlarda kimi zaman ptoz ve göz hareket bozukluğu AKE'a yanıt vermez; çoğunlukla ardışık uyarım testlerinde dekrement saptanmaz ve gene olguların yarısında anti-AChR antikoru saptanamaz. Bu durumda yegane destekleyici kontrol tek lif EMG'sidir ki nadir olarak o da düzgüsel netice verebilir. Öykü MG'yi kuvvetle düşündürüyorsa bu tanıdan kesinlikle vazgeçmemek gerekir. Başka ihtimaller içinde tanılar elendikten sonrasında steroid ile alınan yanıt ile dahi MG tanısını desteklemek mümkündür.
LABORATUVAR BULGULARI
Elektromiyografi
a.Ardışık sinir uyarım testleri:
Sinire supramaksimal olarak uygulanan az frekanslı (2 Hz ya da 3 Hz) ardışık uyarım ile birbirini izleyen bileşik kas aksiyon potansiyellerinin amplitüdünde tipik bir düşme (miyastenik dekrement) kaydedilir. İlk potansiyele nazaran % 10 ya da daha çok olduğunda anlamlı kabul edilen bu düşüşün MG'de belirgin bir çok patterni vardır: Düşüş ya derhal ikinci potansiyelde olur ya da dördüncü ya da beşinci potansiyele kadar sürer. Her iki durumda da izleyen potansiyellerin (birinci durumda üç ve sonrası, ikinci durumda beş-altı ve sonrası) amplitüdünde ya daha çok bir düşme olmaz ya da bir artma olur. Beşinci potansiyelden sonrasında da devam eden devamlı düşüş MG'de görülen bir pattern değildir.
Bu testi distal kaslarda yapmak daha kolaydır, ama proksimal kaslar ve yüz kaslarında miyastenik dekrementi ortaya çıkarma olasılığı daha fazladır. En verimli seçim zaafın olduğu alanda bir kas (mesela, ekstremite zaafiyeti olanda m. anconeus, bulber zaafiyeti olanda m. nasalis şeklinde) uyarılarak yapılır. Teferruatlı bir araştırma ile remisyonda olmayan ve çok hafifçe olmayan jeneralize MG'lilerin % 95 kadarında dekrement bulunabilir.
Ardışık sinir uyarım testlerinde en büyük çekince artefakt olarak ortaya çıkan dekrementi gerçek dekrement sanmak ve yanlış olarak MG tanısı koymaktır. Bu bakımdan incelenecek kası çok iyi stabilize etmek, dekrementi bir değildir bir çok kez elde ederek güvenli olmak ve dekrement patternine uyanık olmak çok önemlidir.
b. Tek lif EMG'si:
Tek lif EMG'si ile ‘jitter' ölçümü MG tanısında kullanılan tüm testlerin en hassas olanıdır. Derhal tüm miyasteniklerde artmış ‘jitter' mevcuttur, hele kuvvetsiz bir kasta ‘jitter'in düzgüsel bulunması MG tanısını dışlar. Tek lif EMG'si, ardışık sinir uyarımı ile dekrement bulma olasılığının oldukça az olduğu oküler MG ve çok az bulguları olan hafifçe jeneralize olgularda bilhassa çok yararlıdır. Tek lif EMG'sinin duyarlılığı oldukça yüksek iken özgünlüğü ardışık sinir uyarımına nazaran daha düşüktür.
Anti-asetilkolin reseptör antikorları
Anti-AChR antikorları MG için oldukça özgündür. Bu antikorlar jeneralize MG'lilerin % 85 kadarının serumunda saptanabilir. Timomalı hastaların derhal tümünde pozitif mevcuttur. Oküler MG'te pozitiflik oranı yalnız % 50'dir. Bir takım hastalarda ise bir keresinde negatif olması durumunda bir süre sonra pozitif bulunabilir. Bu yüzden antikor negatif olan hastalarda bir süre sonra bir iki kez daha kan ile birlikte testi yinelemek yerinde olur.
Başka antikorlarlar
Anti-AChR antikorları hep negatif kalanlara “sero-negatif MG†denir. Son zamanlarda bunların serumunda kasa spesifik tirozin kinaz reseptörüne karşı antikorlar (MuSK) bulunmuştur. Erişkin kavşakta da varolan bu reseptörler sinaps oluşumu esnasında agrinin indüklediği AChR kümelenmesini sağlar. Bir takım çizgili kas antikorlarının MG'in alt gruplarının tanımlanmasında işe yarıyabileceğini düşündüren emek harcamalar vardır. Timomalıların büyük bir kısmında pozitif olan titin ve ryanodine reseptör antikoru timomasız yaşlı hastaların da bir kısmında pozitif olabilir. Bununla birlikte miyasteniklerde türlü dokulara karşı antikorlar (tiroid, gastrik parietal hücreler şeklinde) bulunabilir.
Timus radyolojik incelemesi
Mediastenin bilgisayarlı tomografisi ile derhal tüm timomalar saptanır. Kontrast maddeyi, MG'li hastayı kötüleştirme olasılığını gözönüne ile birlikte, bilhassa bulber tutulumu olan hastalarda vermekten kaçınmak gerekir. Çoğu zaman magnetik rezonans görüntülemesi yapılmasına gerek kalmaz.
Tanı
Öykü (okülobulber zaaf, fluktuasyon, remisyon)
Antikolinesterazlara net yanıt
İnceleme
(tanıya yardım)
Ardışık sinir uyarımı ve/ya da tek lif EMG
Anti-asetilkolin reseptör antikor tayini
Timus incelenmesi
AYIRICI TANI
Okülobulber yakınma ve bulgular ön planda olduğu süre en fazlaca karışabilecek hastalık multipl skleroz şeklinde beyinsapını tutan hastalıklardır. Beyinsapı hastalıkları fluktuasyon olmaması, birinci motor nöron ve duysal bulguların diğerlerine eşlik etmesi ile MG'den ayrılır.
Yalnız oküler yakınma ve bulgularla seyreden MG, zaafın belirgin bir patterne uymayışı ile izole kranyal sinir felçlerinden ayırdedilir. Çoğunlukla MG ile karıştırılabilen blefarospazmda gözkapaklarında kasılma hissi olması tipiktir. Bilateral ptoza ek olarak gözler orta hattan çok az oynayacak derecede ağır ve bilateral göz hareket bozukluğu olan hastada ayırıcı tanıya konjenital miyastenik sendromlar (KMS), mitokondriyal hastalıklar (progresif eksternal oftalmopleji) ve konjenital miyopatiler girer. Bu hastalıklarda MG'nin aksine çift görme yoktur ya da çok azdır. KMS'ler ve konjenital miyopatiler bebeklik döneminde başlar, MG ise ilk yıldan sonrasında başlar. Mitokondriyal miyopati ve konjenital miyopatilerde AKE'a net bir yanıt alınmaz. Gerektiğinde kas biyopsisi ve genetik kontrol şeklinde ileri incelemelerle kati tanı konur. Akut dönemde karışabilecek bir hastalık da Miller Fisher sendromu ve ender olarak oküler bulguların ön planda olduğu Guillain-Barré sendromudur. Kemik veter reflekslerinin kaybolması ve EMG bulguları bu hastalıkların tanısında destek verir.
Yalnız bulber yakınma ve bulgular olduğunda düşünülmesi ihtiyaç duyulan bir hastalık motor nöron hastalığının bulber formudur. Motor nöron hastalığındaki anartriye kadar varabilen ve fluktuasyon göstermeyen, birinci ve ikinci motor nöronun beraber tutulumu sonucu ortaya çıkan tipik konuşma şekli MG'in nazone konuşmasından çok farklıdır.
Yalnız ekstremite zaafiyeti ile giden MG son aşama nadirdir. Gene de kas hastalığı fikredilen her olguda fluktuasyon ve remisyona ait ipuçları yakalamaya çalışılmalı ve tedavi edilebilen bir hastalık kaçırılmamalıdır.
Her akut yerleşen miyastenik tabloda botulizm akla gelmelidir. Bacaklarda zaafın ön planda olduğu hastalarda Lambert Eaton miyastenik sendrom düşünülmelidir.
MG ile en sık karışan hastalık depresyondur. MG'li hastaların öyküsünden birçoğunun senelerce depresyon tanısıyla izlendiği anlaşılır. MG'li hastaların rahat bir bitkinlikten yakınmadıkları, bunun gerçek bir zaaf olduğu, sabah-akşam farkı şeklinde çok net özellikleri olduğu unutulmamalıdır.
TEDAVİ
AKE, timektomi ve immunsüpresif ilaçlar, eskiden % 30 mortalitesi olan MG'in prognozunu tamamen değiştirmiş, hastalara düzgüsel bir yaşam sürme şansını vermiştir. AKE'lar semptomatik yarar sağlar, diğerlerinin ise hastalığın immunolojik kökenine yönelik olduklarından tedavi edici özellikleri vardır.
Hastalığın flüktüasyon ve spontan remisyonlarla gitmesi ve ağırlık derecesinin her hastada değişik olması tedavi neticelerini değerlendirmeyi güçleştirmektedir. Kontrollü klinik çalışmaların azlığı da gözönüne alınırsa ilaçların hangi kombinasyon halinde ve hangi dozda kullanılacağı hakkında kati formüller öne sürmenin mümkün olmadığı kolayca anlaşılır. Tedavinin doktora ve hastaya nazaran bir takım değişimler göstermesi kaçınılmazdır.
Antikolinesterazlar
AKE, asetilkolinin yıkılmasını engelleyerek sinaptik aralıkta daha uzun süre kalmasını sağlar. Günlük tedavide en sık kullanılan piridostigmin bromid'in (Mestinon) 60 mg'lık oral formudur. Tesiri 15-30 dakikada başlar, 1-2 saatte maksimuma erişir ve 3-4 saat sürer. Oral olarak kullanılabilen ve piridostigmin bromid'den çok az farkları olan başka preparatlar Türkiye'de bulunmayan neostigmin bromid (Prostigmin) ve ambenonium klorid'dir (Mytelase).
AKE dozunu ayarlamak oldukça güçtür. Hastaya AKE tedavisinden neler beklenildiğinin anlatılması ve hastayla çok yakın bir işbirliğinin sağlanması şarttır. AKE'ı emareler ortaya çıkmaya başladığı süre alabilmek gerekir; beklenen, ilacı aldıktan 1-2 saat sonrasında belirtilerin azalması ya da kaybolmasıdır. Hastalığın ağırlığına nazaran günde 1-8 draje arası alabilmek pek çok süre yeterlidir. Ağır hastalarda 2-3 saatte bir 2 drajeye kadar (12x120 mg) çıkmak gerekebilir; günde sekizden fazla alması ihtiyaç duyulan hastaları hastane şartlarında seyretmek daha uygundur.
Hastalığın ağır dönemlerinde AKE'ı olabildiğince 24 saat içine eşit aralıklarla yaymak gerekir. Hastalık denetim altına alındığında yalnız gündüz verilebilir ve aralıklar da daha özgür olarak ayarlanabilir. İmmünsüpresif başlanmışsa gaye, immünsüpresif ajan tesirini gösterdikçe AKE'ı azaltmak ve hasta remisyona girdiğinde kesmektir. Hasta bozulduğunda AKE'a tekrardan başlanabilir. Görülüyor ki AKE dozunun hastalığın ağırlığına, günlük aktivite derecesine, kullanılan başka ilaçlara bağlı olarak dinamik olarak değiştirilmesi gerekmektedir.
Timektomi
Timomalı hastalarda ne olursa olsun timomektomi yapılmalıdır. Tümör genellikle kapsüllü ve selim niteliktedir. Fakat bir kısmında habis özellikler taşır ve çevre dokuya invazyon yapar. Uzak metastazlar çok nadirdir.
Timektomi, timomasız hastalarda da çok mühim bir yer meblağ. Jeneralize MG'li genç hastada tedavinin temel basamaklarından biridir. Elli beş yaşın üstündeki hastalarda ise karar, ameliyatın riskleri tartılarak verilebilir. Pür oküler miyasteniklerde timektomi çoğu zaman yapılmaz.
Timektomiden hastaların üçte iki kadarının yararlandığı, bunların içinden bir kısmının ise remisyona girmiş olduğu düşünülmektedir. Bu yarar derhal ortaya çıkmamakta, ama bir çok yıl sonrasında kendini göstermektedir. Hastalığın erken dönemlerinde meydana getirilen timektomiden yararlanma şansının daha yüksek olduğu düşünülmektedir. Diğer yandan timektominin herhangi bir ziyanı gösterilmiş değildir.
Timektomi hiçbir süre acil yapılması ihtiyaç duyulan bir ameliyat değildir. Bu bakımdan hasta AKE'lar ile iyi duruma getirilememişse immunsüpresif ilaçlarla tedavi edildikten sonrasında ameliyat düşünülmelidir. Çoğu zaman ameliyattan sonrasında da ilaçları sürdürmek, ameliyat döneminde, bilhassa immunsupresif tedavide farklılık yapmamak gerekir.
Kortikosteroidler
Kortikosteroidler hastaların büyük çoğunluğunu tamamen düzeltir. Bu düzelme 4-6 hafta içinde görülür, düzelme süreci daha da uzayabilir. En fazlaca prednizolon (PRD) kullanılır.
Hastaların bir kısmında PRD başlanıldıktan bir hafta-10 gün sonrasında kas zaafiyeti geçici olarak artabilir. Bilhassa bulber zaafiyeti olan hastada bu yüzden denge tümüyle bozulabilir ve solunum güçlüğü belirebilir. Bu bakımdan PRD ‘u az dozda başlayıp bir çok günde bir yükselterek istenilen düzeye çıkmak, bilhassa ilaca hasta yatırılarak başlanmıyorsa, daha emniyetli bir yoldur. Hastanede yatan hastada, solunumun korunabileceği şartlar sağlanabiliyorsa, direkt yüksek doz başlanabilir. Bu yöntem istenen cevabın daha acele alınması bakımından avantajlıdır. Amaçlanan doz 1 mg/kilo/gün civarındadır. Pür oküler ya da hafifçe jeneralize miyasteniklerde daha az dozlar yetebilir, hergün yerine günaşırı uygulama denenebilir.
PRD başlandıktan sonrasında hastada belirgin bir iyileşme elde edilince ilaç dozu düşürülmeye başlanır. Doz düşürme ilacı günaşırı vermeye yönelik olarak yapılır ve doz azaldıkça düşürme temposu da yavaşlatılır. PRD günaşırı 10-20 mg şeklinde bir idame dozunda devamlı olarak tutulur. PRD tümüyle kesilirse hastalık büyük bir olasılıkla alevleneceğinden ilacı ama hastayla bu risk tartışıldıktan sonrasında, hastanın isteği ışığında kesmek uygundur. PRD düşürülürken ya da kestikten sonrasında alevlenme olursa tekrardan yüksekçe bir doza çıkarak vermek ve yeni bir immunsüpresif eklemeyi fikretmek gerekir.
Kortikosteroidlerin yan tesirleri içinde kozmetik bozuklukların yanısıra uygun tedaviyle denetim altına alınabilen hipertansiyon, hiperglisemi ve hiperkolesterolemiyi sayabiliriz. En büyük sorun ise, bilhassa menopozdaki hanımlarda kalsiyum ve D vitamini tedavisine karşın önlenmesi çok zorluk derecesi yüksek osteoporoz hızlanması ve buna bağlı fraktürlerdir. Katarakt oluşumu da sıkça rastlanan yan etkilerdendir.
Başka immunsüpressif ilaçlar
Azathioprine, kortikosteroid alamayan hastalarda, kortikosteroid dozu düşürülürken alevlenme olduğunda, kortikosteroid dozu hızlıca düşürülmek istendiğinde tedaviye eklenebilir. Bir takım durumlarda (bilhassa yaşlılarda) azathioprine'e PRD ile eşzamanlı başlamanın avantajları olabilmektedir. Fertil dönemdeki hastalarda davranışlarında ölçülü kullanılmalıdır. Doz 2.5 mg/kilo/gün olarak hesaplanır. Tesiri geç (minimum 6 ay sonrasında) çıktığından verildiği ilk aylarda yarar beklenmemelidir. Yanıt alındıktan sonrasında yavaş olarak düşürülür ve çoğu zaman az bir dozda tutulur. Karaciğer ve lökositler üstüne toksik tesir gösterebildiğinden karaciğer fonksiyon testleri ve kan sayımı (bilhassa lenfosit sayısı) ile izlemekte fayda vardır.
Azathioprine'e nazaran daha az kullanılan cyclophosphamide ve cyclosporine-A, tesirleri daha acele ortaya çıkan ama yan tesirleri daha çok olan immunsüpresiflerdir. İlkinin lökopeni ve hemorajik sistit, ikincisinin ise hipertansiyon ve renal toksisite olan bellibaşlı yan tesirleri yakından izlenmelidir.
İntravenöz immunglobulin (İVİg) ve plazmaferez
Birinin diğerine üstünlüğü kanıtlanmamış olmakla beraber İVİg'in etkili olmayıp plazmaferezin etkili olduğu olgular bildirilmiştir. Diğer yandan plazmaferezin yan tesirleri (enfeksiyon, hipovolemi) İVİg'e nazaran daha çoktur. Hastane şartlarına ve edinilmiş tecrübeye nazaran seçim yapılır. Bu tür durumlar, birdenbire bozulmalarda kısa süreli olarak ya da başka immunsüpresiflerle iyi denetim altına alınamayan durumlarda uzun soluklu olarak kullanılabilen tedavi şekilleridir. Birden fazla gün içinde süregelen pozitif yönde tesir bir çok haftada sona ereceğinden bunların tek başına kullanılması sözkonusu değildir. Kesinlikle başka bir immünsüpresife ek olarak ya da timektomi öncesi timektomiye hazırlık amacıyla kullanılırlar.
Miyastenik kriz
Gelişen solunum güçlüğü mekanik ventilasyon kullanmayı gerektiren düzeye vardığında miyastenik krizden sözedilir. Bilhassa ağır bulber tutulumu olan hastalarda her an beklenilmesi ve acil davranılması ihtiyaç duyulan bir durumdur. Konuşma, yutma ve çiğnemesi çok iyi olan bir hastada solunum güçlüğü gelişirse bunun miyasteniye bağlı olmadığını, başka bir sebep aramak icap ettiğini fikretmek daha doğrudur.
Solunum güçlüğü gelişmeye süregelen hasta çoğu zaman Mestinon dozunu artırarak iyileşmeye çalışır. Kimi zaman Mestinon o denli çok alınır ki miyastenik yerine kolinerjik semptomlar ön plana çıkar, hatta kolinerjik kriz ortaya çıkar. İşin zor tarafı, fazla asetilkolinin çizgili kas üstündeki tesirinin (nikotinik tesir) aynı miyasteniye benzer bir tablo yaratmasındadır. Asetilkolinin çizgili kas dışı tesirleri (müskarinik etkisinde bırakır - mide bulantısı, barsak hareketleri artması, terleme, hipersalivasyon) ile nikotinik etkisinde bırakır beraber gitmediğinden müskarinik etkilerin olması ya da olmaması da ayırıcı tanıda yararlı değildir. Solunum güçlüğü içindeki hastada miyastenik ve kolinerjik krizleri birbirlerinden ayırmak nerdeyse olanaksız olduğundan yapılacak en doğru davranış hastanın solunumunu güvenceye alabilmek ve mekanik ventilasyonun yapılabileceği şartları sağlamaktır. Gene de miyastenik krizin kolinerjikten daha sık bulunduğunu bilmekte yarar vardır; hasta az Mestinon kullanmaktaysa canlandırma şartları sağlanana kadar Mestinon verilmelidir.
MG'de ilaç kullanımı
Nöromüsküler kavşağı etkileyen pek çok ilaç miyasteniyi bozabilir, hatta MG'in ortaya çıkmasına niçin olabilir. Bunların içinde en fazlaca dikkat edilmesi ihtiyaç duyulan ilaçlar antibiyotiklerdir. Aminoglikozid grubu, lincomycin ve trimethoprim şeklinde antibiyotikler miyasteniklere verilmemelidir, ne olursa olsun verilmesi gerekirse mekanik ventilasyon olasılığı gözönünde tutulmalıdır. Antiaritmikler (procainamide, kinidin) ve badrenerjik blokerler miyasteniyi bozabilir. Depolarizan ilaçlar (succinylcholine) özenle kullanılmalıdır. Magnezyum ve BT yaparken kullanılan iyotlu kontrast madde güçsüzlüğü artırabilir. D-penicillamine MG ortaya çıkarabilir.
KULLANILMAMASI GEREKEN İLAÇLAR
· Bir takım antibiyotikler
· Aminoglikozitler (Gentamisin, steptomisin, tobramisin, amikasin, kanamisin, neomisin ve ötekileri)
· Linkomisin (*Lincocyn)
· Sulfonamid (*Bactrim ve eşdeğerleri)
· Tetrasiklin
· Kloramfenikol
· Polimiksin
· Kinin
· Antiaritmik ve b-blokerler
· Prokainamid, propranolol, lidokain ve ötekileri
· Bir takım antiepileptikler (Fenitoin)
· Kürar ve türevleri
· Morfin ve başka narkotik analjezikler
· Trankilizan ve barbitüratlar
· Bir takım antidepresanlar
· Lityum
· Magnezyumlu laksatifler ve antiasidler
· D-penisilamin
· Östrojen içeren preparatlar
KULLANILMASINDA GENELLİKLE SAKINCA OLMAYAN İLAÇLAR
· Bir takım antibiyotikler
· Penisilinler (Ampisilin haricinde)
· Sefalosporinler
· Analjezikler
· Parasetamol
Bu hastalarda, ilaçlar miyasteniyi bozacak korkusuyla, MG dışı hastalıkların yetersiz tedavi edilmesi de kararlı bir mesele yaratır. Bu bakımdan miyastenik emareleri artırmayan ilaçları bilmek büyük ehemmiyet taşır. Daha rahat kullanılabilecek ilaçlar içinde penisilin ve sefalosporin grubu antibiyotikleri, SSRİ grubu antidepresanları, Xanax, acetyl salisilik asit ve paracetamol'u sayabiliriz. Fakat sakınılacak ilaç sıralamasında yer almasa dahi her yeni ilaç kullanımı esnasında hastayı yakından seyretmek, gerektiğinde ilacı kesmek gerekir.
MG ve başka otoimmun hastalıklar
MG ile beraber olabilen otoimmun hastalıkların başlangıcında tiroid hastalıkları gelir. Romatoid artrit, psoriasis, pernisyöz anemi, otoimmun aplastik anemi şeklinde hastalıklar da MG'e eşlik edebilir.
Neonatal miyasteni:
Miyastenik annelerin % 10-20' sinin çocuğunda doğumdan sonraki 3 gün içinde miyastenik semptomlar görülür. Emareler annedeki anti-AChR antikorlarının edilgen olarak çocuğa geçmesine bağlıdır. Emareler 2-3 haftada kaybolur, ama bu süre içinde AKE ile tedavi gerekebilir.
Alıntıdır-
YORUMLAR